pediatru.MyForum.ro :: Anemii aplastice constitutionale la copil

Trimis: 15/06/2010 13:35

Obiect din publicatia Medicina Moderna

Dr. Ion Dorin Bleahu, medic primar pediatrie, sef de lucrari, Clinica de Pediatrie, Institutul Clinic Fundeni, Bucuresti.
Dr. Camelia Bleahu, medic primar pediatrie, Spitalul Clinic de Copii "Victor Gomoiu", Bucuresti.

Sindromele mostenite de insuficienta a maduvei osoase sunt boli genetice, caracterizate prin incidenta mare de aparitie a anemiei aplastice si prin asocierea frecventa cu anomalii somatice. Sunt prezentate particularitatile diagnostico-terapeutice in anemia Fanconi, diskeratoza congenitala, sindromul Shwachman-Diamond, sindromul Pearson, trombocitopenia amegacariocitara si in rarele sindroame familiale de insuficienta medulara.

Anemiile aplastice constitutionale, numite si congenitale, reprezinta un grup heterogen de sindroame cu debut frecvent in copilarie. Desi defectele genice au fost, cel putin partial, identificate, mecanismele patogenice ramin inca obscure. Majoritatea cazurilor sunt transmise autosomal recesiv. Aceste sindroame, prezentate in tabelul 1, reprezintă 20% - 25% din totalul cazurilor de anemii aplastice care apar in copilarie si cca 10% din cazurile care apar la adult.

Tabelul I
Anemii aplastice constitutionale

Anemia Fanconi

Diskeratoza congenitala

Sindromul Hoyeraal-Hreidarsson

Sindromul Revesz

Sindromul Shwachman-Diamond

Sindromul Pearson

Trombocitopenia amegacariocitara

Disgenezia reticulara

Disfunctii medulare familiale

ANEMIA FANCONI
In 1927, Guido Fanconi a descris 3 cazuri intrafamiliale cu anomalii fizice congenitale si pancitopenie, sub numele de Anemie pernicioziforma. Pina in prezent au fost raportate peste 1 200 de cazuri, astfel ca anemia Fanconi (AF) este cea mai frecventa insuficienta de origine genetica a maduvei hematopoietice. Reprezinta peste 25% dintre anemiile aplastice constitutionale la copil, iar 25% dintre bolnavi nu au anomalii fizice congenitale. AF se caracterizeaza prin hipersensibilitate celulara la agenti, care realizeaza legaturi incrucisate cu molecula de ADN (DNA crosslinking) si la agentii alkilanti, fiind considerata rezultanta scaderii eficacitatii mecanismelor celulare, care realizeaza repararea leziunilor ADN (sindrom de instabilitate cromozomiala).

Au fost identificate 11 mutatii genice pe diferite locusuri cromozomiale, numite gene FANC si notate FANCA (16q24. 3), FANCB (Xp22), FANCC (9q22. 3), FANCD1, D2 (3p25. 3), FANCE (6q21. 3), FANCF (11p15), FANCG (9p13), FANCI, FANCJ, FANCL. Peste 70% din cazuri asociaza gena FANCA. Boala se transmite autosomal recesiv in peste 99% din cazuri, bolnavii fiind homozigoti sau dublu heterozigoti pentru una sau mai numeroase mutatii. Au fost descrise si cazuri cu transmisiune X-linkata (gena FANCB). Genele FANC naturale codifica mai multe proteine implicate in mecanismele de reparare a ADN pe deosebite cai. Cel putin 7 dintre aceste proteine formeaza un complex multimolecular nuclear (complex AF) care activeaza proteina D2 (FANCD2), in cursul diviziunii celulare sau dupa lezarea ADN, produsa printr-o agresiune fizica (radiatii), chimica sau chiar in cursul diviziunii celulare normale. Proteina D2 este reglata de activitatea genei BRCA1 si A2 (implicata in aparitia cancerului mamar) si asigura rezistenta ADN la agentii crosslinking (mitomicin C, diepoxybutan). Proteina D2, ca si proteina BRCA1, intervin direct in repararea ADN. Rolul precis al fiecarei gene sau proteine sau modul in care proteinele AF si BRCA interactioneaza in cursul mecanismelor de reglare, ca si legatura lor cu patogenia anomaliilor fizice si a insuficientei medulare sunt necunoscute. Defectul functional sau cantitativ al oricareia dintre aceste proteine (complex AF, D2, BRCA) determina insuficienta sau blocarea mecanismului de reparare a moleculei ADN. Recent a fost descrisa o noua gena, FANCM, a carei proteina este o componenta importanta a complexului AF.

Frecventa purtatorilor (heterozigoti) variaza de la 1:77 (Africa de Sud), 1:90 (evrei ashkenazi) pina la 1:300 (SUA, Europa). Frecventa cazurilor homozigote este de 1:360 000 de nasteri in SUA, 1:30 000 la ashkenazi, 1:22 000 in Africa de Sud. Sex ratio este evaluat la 1,2:1 (M:F). Virsta medie de diagnostic este 7-8 ani, cu extreme intre perioada de nou-nascut si 48 de ani. Absenta anomaliilor fizice este cea mai frecventa cauza a diagnosticului tardiv. Trasaturile clinice esentiale sunt reprezentate de: anomalii de pigmentare cutanata, in peste 50% din cazuri, sub forma de hiperpigmentare partiala/generalizata la nivelul trunchiului si gitului, arii hipopigmentate, pete cafe au lait; anomalii fizice congenitale, in 75% din cazuri si anemie aplastica in peste 90% din cazuri.

Malformatiile congenitale mai frecvente includ: statura mica in 50% din cazuri ; anomalii police- radius (hipoplazia/absenta policelui, police scurt/supranumerar, hipoplazia/absenta radiusului) in 40% dintre cazuri ; malformatii gonadice (atrezie testiculara/ovariana, hipospadias/micropenis,aplazia uterului sau a vaginului) in 30% din cazuri ; microcefalie in 25%din cazuri ; anomalii oculare (microftalmie, epicantus,cataracta, cecitate) in 20% din cazuri ; malformatii renale (agenezie, hidronefroza, rinichi in potcoava, megaureter, megavezica) in 20% din cazuri ; amomalii auriculare (pavilion, conduct auditiv extern, urechea medie) in 10% din cazuri ; retard al dezvoltarii (10%) ; greutate mica la nastere (10%). Anomaliile osoase pot interesa toate segmentele scheletului. Anumite cazuri asociaza malformatii cardiace (defect septal, canal arterial persistent, coarctatie de aorta, tetrada Fallot), malformatii de tract digestiv (atrezie esofagiana, fistula esotraheala, megacolon, anomalii ale ductelor biliare) si malformatii vasculare cerebrale.

Manifestarile hematologice apar, de regula, intre 4-12 ani, intr-un procent redus debuteaza la sugar (4%) si peste 16 ani (10%). Macrocitoza eritrocitara este semnul cel mai prea rapidă si precede aparitia trombocitopeniei. In evolutie se instaleaza pancitopenia severa. Eritrocitele exprima echipament enzimatic de tip fetal, antigen « i « , Hb F este crescuta, secundar eritropoiezei de stress. Eritropoietina serica creste proportional cu gradul anemiei. Nivelul adenozin deaminazei eritrocitare este normal, aparte de anemia Diamond Blackfan in care este crescuta. Aspiratul/biopsia medulara are aspect de hipocelularitate sau aplazie severa insotita de prezenta tesutului gras.

Diagnosticul AF este confirmat prin testul rupturilor cromozomiale. Culturile de limfocite recoltate din singele periferic, incubate cu diepoxybutan arata o crestere importanta a rupturilor si rearanjamentelor cromozomiale specifice celulelor AF homozigote. Pentru cazurile cu mozaicism somatic insotit de corectia defectului AF testul trebuie aplicat in culturi de fibroblasti. In prezenta nor concentratii reduse de nitrogen mustard sau alti agenti clastogeni proliferarea celulelor AF este stopata in faza G2/M, fenomen evidentiabil prin flow- citometrie.

Anemia aplastica apare in 90% din cazuri si evolutia este fatala in mod frecvent. Leucemia, in unic mieloida, apare in 10% din cazuri si poate sa nu fie precedata de anemia aplastica. Mielodisplazia a fost raportata la 6% dintre bolnavi. Tumorile solide (10%) apar in special la adultii tineri, care nu au istoric de anemie aplastica, si sunt localizate frecvent la nivelul capului, gitului, esofag, arii ginecologice. Incidenta lor creste cu virsta, ajungind la 90% la 45 de ani. Riscul de aparitie al tumorilor maligne este mai crescut la bolnavii transplantati. Tratamentul cu androgeni asociaza un risc major de aparitie a tumorilor hepatice.

Comparativ cu incidenta in populatie, riscul cancerului la bolnavii cu AF este de 400 de ori mai mare pentru cancerul hepatic, de 800 de ori pentru leucemie si cancerele gitului, de 2 000 de ori pentru cancerul de esofag si de 4 000 de ori pentru cel vulvar. Diagnosticul de leucemie sau tumora precede diagnosticul AF in 25% din cazuri.

Virsta medie globala de supravietuire a bolnavilor este de 20 ani (30 de ani in ultima decada). Insuficienta medulara este cea mai frecventa cauza de deces.

Transplantul de celule stem (maduva, celule periferice, cordon ombilical) este singurul tratament eficace, cu o rata de succes de peste 80%, in cazul in care exista donor HLA compatibil. Allogrefa realizeaza vindecarea anemiei aplastice si combate aparitia mielodisplaziei si a leucemiei. In absenta unui donor compatibil, se poate incerca androgenoterapia (oxymetolon, 2-5 mg/Kg/zi), insa rata de raspuns este de 50% si reactiile adverse pot fi importante (virilizare, disfunctie hepatica, hepatoame). Corticoterapia are o eficienta redusa. Tratamentul suportiv transfuzional trebuie limitat pe cit posibil si nu trebuie folositi donatori intrafamiliali. Neutropenia severa impune administrarea de G-CSF (Filgastim) si asocierea infectiei face necesara antibioterapia empirica cu spectru larg si remediu antifungic. In cazurile cu trombopenie si hemoragii mucoase poate fi asociat un antifibrinolitic (acid aminocaproic) cu rol de stabilizare a trombilor pentru reducerea singerarii.

DISKERATOZA CONGENITALA (ZINSSER ENGMAN)
Diskeratoza congenitala (DKC) este o genodermatoza rara (180 cazuri raportate) caracterizata prin hiperpigmentare cutanata reticulata, distrofie ungheala, leucoplachie premaligna a mucoasei bucale si pancitopenie progresiva. Transmisiunea bolii este de regula recesiv X-lincata, cu sex ratio M/F de 10:1, insa au fost descrise si forme autosomale (dominant sau recesiv).

Manifestarile mucocutanate tipice apar, de regula, intre 5 si 15 ani iar virsta medie de debut a citopeniei este 10 ani. In regiunea superioara a trunchiului, pe git si la nivelul fetei pot fi observate pete/macule hiper/hipo-pigmentate cu dispozitie reticulata, caracterizate histologic (biopsie cutanata) prin hiperkeratoza, atrofie epidermica, telangiectazii ale vaselor superficiale si melanofage in dermul papilar. Clinic si histologic exista asemanari cu aspectul intilnit in boala grefa contra gazda. Ocazional au fost descrise: alopecia, hiperhidroza, hipercheratoza palmara si adermoglifia. Leucoplachia debuteaza in a doua sau a treia decada de viata, la nivelul mucoasei bucale, linguale si orofaringelui. Mai rar poate interesa esofagul, conjunctiva,ductul lacrimal,meatul urinar, anusul si organele sexuale externe. In evolutie leucoplachia poate ajunge verucoasa sau ulcerativa determinind constrictie sau stenoza la nivelul organelor lezate (disfagie, disurie, fimoza, epifora).

Incidenta transformarii maligne a zonelor de leucoplachie este crescuta ; in particular a fost descris carcinomul cu celule scuamoase la nivel bucal, cutanat, nasofaringean, rectal si vaginal. Boala maligna debuteaza in a treia decada de viata si are o incidenta de 10% din cazuri. Distrofia ungheala apare înainte de vreme in întâia decada. Retardul mental apare in 21% dintre cazuri, stasura mica a fost descrisa la 16% dintre bolnavi. Un studiu recent evidentiaza paucitatea manifestarilor clinice la purtatorii de sex feminin ; 3 din 20 de cazuri prezentau distrofie ungheala (fisuri longitudinale), o pata hipopigmentara izolata sau leucoplachie usoara.

Insuficienta maduvei osoase, caracterizata prin citopenie progresiva, intereseaza 90% din bolnavi. Numarul de celule stem si progenitoare este micșorat iar raspunsul proliferativ celular la factori de stimulare, in culturi, este diminuat. Boala pulmonara cronica (fibroza, anomalii vasculare) apare in 19 % dintre cazuri.

Prognosticul DKC este sever cu o rata de supravietuire sub 30%: 70% decedeaza prin insuficienta medulara (virsta medie de deces este de 16 ani), 11% prin complicatii pulmonare si doar 7% prin malignitate.

Gena mutanta, implicata in patogenia bolii este DKC1 localizata pe Xq28. Ea codifica o proteina cu o larga distributie tisulara numita diskerin care intervine in productia ARN ribozomal. Aceasta proteina interactioneaza cu componenta ARN a complexului ribonucleoprotein-telomeraza, enzima necesara pentru mentinerea integritatii structurii telomerilor si implicit reglarii capacitatii proliferative celulare. Celulele DKC contin telomeri scurti iar telomeraza are activitate redusa. Concordant cu scurtarea telomerilor se inregistreaza, odata cu virsta, o crestere a rearanjamentelor cromozomiale. Astfel defectul structural al telomerilor poate determina cresterea rearanjamentelor genice si progresia catre cancer. Acest proces afecteaza, in special celulele cu o rata proliferativa rapida (epiderm, maduva osoasa, mucoasa gastrointestinala). DKC poate fi considerata un sindrom de instabilitate cromozomiala. Mutatii genice similare DKC1 au fost observate la bolnavi cu sindrom Hoyeraal- Hreidarsson, caracterizat prin restrictie de crestere intrauterina (numita si retard de crestere), microcefalie, retard mental, malformatii cerebeloase si insuficienta progresiva a maduvei osoase. Acest sindrom ar putea fi o forma severa de DKC, in care bolnavi afectati decedeaza inainte de aparitia manifestarilor cutaneo-mucoase.

Tratamentul medical al insuficientei medulare la bolnavii cu DKC, pe termen scurt, include administrarea de factori de crestere (eritropoietina, G-CSF), insa pe termen lung singura modalitate terapeutica ramine transplantul de celule stem. Rata de succes a transplantului este mai mica comparativ cu anemia Fanconi, din cauza incidentei crescute a complicatiilor pulmonare fatale secundare bolii pulmonare preexistente. Medicamentele cu toxicitate pulmonara (busulfan)si iradierea sunt contraindicate din acest motiv. Studii recente indica o asociere intre nivele serice crescute de factor von Willebrand si aparitia complicatiilor vasculare fatale (boala venoocluziva) post-transplant. Nivelul factorului von Willebrand ar putea fi un marker al riscului crescut de deces dupa transplant.

SINDROMUL REVESZ
In 1992, Revesz si colab. au descris un sindrom caracterizat prin retinopatie exudativa bilaterala si anemie aplastica severa, cu debut in perioada de sugar si deces la virsta de 19 luni. Cazul, de sex masculin, asocia si retard de crestere intrauterin, retard psihomotor progresiv, pigmentare reticulata a pielii, ataxie prin hipoplazie cerebeloasa si calcificari cerebrale. In 1994, Kajtar si Mehez publica un caz similar, respectiv un copil de sex feminin in virsta de 2 ani cu retinopatie exudativa, hipoplazie severa a maduvei osoase, distrofie ungheala si instabilitate cromozomiala. Ulterior au fost descrise inca citeva cazuri dar anomalia genica nu a fost identificata.

SINDROMUL SHWACHMAN-DIAMOND
Asocierea insuficienta pancreatica exocrina + disfunctie medulara + statura mica a fost descrisa la 5 copii în 1964 de Shwachman, Diamond, Oski si Knaw. Incidenta este de 1: 200.000 de nasteri, cu sex ratio M/F de 1,7: 1. Au fost raportate peste 200 de cazuri. Dupa fibroza chistica, este considerat a doua cauza de insuficienta pancreatica exocrina de origine genetica in pediatrie. Majoritatea cazurilor se transmit autosomal recesiv, dar a fost evocata si transmisiunea dominanta. Celulele acinare pancreatice nu se dezvolta intrauterin si sunt inlocuite cu tesut adipos rezultind o lipomatoza pancreatica, deosebit de leziunile fibroase intilnite in fibroza chistica. In contrast cu fibroza chistica, in sindromul Shwachman Diamond (SSD) secretia anionica este intacta si testul sudorii este normal.

Bolnavii au grade variabile de insuficienta pancreatica exocrina; semnele clinice de malabsorbtie apar cind rezerva pancreatica este pierduta in proportie de peste 90%. Malabsorbtia si diareea cronica cu scaune grasoase debuteaza precoce la nou nascut si sugar, in primele 6 luni de viata. Din cauze necunoscute, secretia de lipaza creste cu virsta determinind o scadere a excretiei de grasimi in scaun. Pierderea excesiva de grasimi este evidentiata in 60% dintre cazuri la sugar si doar in 8% din cazuri dupa virsta de 8 ani. Absenta steatoreei nu exclude diagnosticul. Insuficienta pancreatica poate fi pusa in evidenta prin testul de stimulare cu secretin-colecistokinina. Activitatea enzimelor din secretia pancreatica (tripsina, lipaza, colipaza, amilaza) este redusa la 2-10% fata de valorile de referinta, dupa administrarea endovenoasa de secretina si colecistokinina. Asocierea cu boala Hirschsprung intirzie diagnosticul căci bolnavii au constipatie.

Hipotrofia staturoponderala apare constant fiind atribuita malabsorbtiei, infectiilor recurente sau nivelelor serice reduse de hormon de crestere. Bolnavii au productie de saliva redusa si intirziere pubertara frecventa. Peste 50% din bolnavi manifesta, dupa virsta de 6 ani, o condrodisplazie metafizara, tradusa prin largirea si deformarea « in cupa « a metafizei oaselor destul de lungi (femur, tibie) cu densificare radiologica si cu scurtarea extremitatilor. O disostoza costala apare la aproape 60% din cazuri peste virsta de 2 ani. Tulburari de mineralizare si anomalii de tubulatie ale oaselor lungi sunt observate in 30% dintre cazuri. Vista osoasa este intirziata in 75% din cazuri. Mai rar au fost descrise si alte anomalii scheletice (clinodactilie, sindactilie, coxa vara, anomalii dentare) cit si manifestari dermatologice (eczema, ichtioza).

Manifestarile hematologice sunt variabile si debuteaza dupa instalarea tulburarilor digestive, fiind traduse prin: neutropenie intermitenta sau persistenta (peste 90% dintre bolnavi), anemie secundara deficientei de fier sau hipoplaziei medulare (50 %) si trombocitopenie moderata (25%). Pancitopenia apare la 50% dintre bolnavi. HbF este crescuta in 75% dintre cazuri. Multe dintre cazuri asociaza un defect al migrarii neutrofilelor, legat probabil de anomaliile cromozomului 7 (7q1). Defectul chemotactic pare sa fie legat de distributia anormala a concanavalinei A pe suprafata neutrofilelor . Mecanismele patogenice ale disfunctiei hematologice sunt necunoscute, putind fi determinate de anomalii ale celulei stem (potentialul formator de colonii a GM-CFU si E-CFU in culturi este scazut). Bolnavii cu neutropenie si deficit de migrare a neutrofilelor dezvolta frecvent infectii bacteriene recurente (respiratorii, otice, stomatita). Transformarea leucemica apare in 5% pina la 33% dintre cazuri. Prezenta isocromozomului 7q pare sa fie un marker specific al transformarii maligne mieloide.

Virsta medie de supravietuire este de 35 ani. Cazurile cu anemie aplastica au o supravietuire medie de 24 ani iar in cazurile cu leucemie scade la 10 ani (Alter si col, 1998). Sepsisul si malignitatea constituie principalele cauze de deces.

Tratamentul insuficientei pancreatice exocrine se bazeaza pe administrarea de preparate cu enzime pancreatice (pancrelipaza). Utilizarea pe termen lung a G-CSF la bolnavii neutropenici creste riscul aparitiei bolii mieloproliferative. Eritropoietina poate fi indicata in cazurile cu anemie. Administrarea de hormon de crestere in cazurile cu hipotrofie staturala nu a dat rezultate pe termen lung. Transformarea leucemica este rezistenta la chemoterapia standard si necesita transplant allogenic de celule stem.

Sindromul Pearson
Sindromul Pearson (SP) este o citopatie mitocondriala multisistemica, descrisa de Pearson si colab. in 1979, cu evolutie frecvent fatala, caracterizata prin anemie sideroblastica, vacuolizarea precursorilor hematopoietici si insuficienta pancreatica exocrina. Au fost publicate peste 60 de cazuri. Mitocondropatiile sunt caracterizate prin mutatii ale acidului desoxiribonucleic mitocondrial (ADNmt).

Patogenia SP este complexa si insuficient elucidata, rezultanta unor deletii largi ale gemomului mitocondrial. Deletia unor componente ale lantului electronic de transport, codate de ADNmt, cauzează un defect al fosforilarii oxidative celulare. Adiacent, apar deletii ale ARN de transfer ceea ce impiedeca translatia ARNt catre proteine. Aceste deletii ar putea fi responsabile de metabolismul anormal al fierului la indice celular, producind hemosideroza si sideroblastoza. Deletii asemanatoare sau identice ale ADNmt au fost gasite si in alte mitocondropatii, precum sindromul Kearns Sayre (SKS) sau miopatiile mitocondriale. Fenotipurile distincte ale acestori boli ar putea fi rezultatul diferentei in distributia cantitativa, la nivelul diverselor tesuturi, a ADNmt anormal si al evolutiei acestei distributii in timp, odata cu virsta. Trasaturile distincte ale SP includ asocierea: issuficienta medulara cu disfunctie pancreatica si acidoza lactica secundara defectului de fosforilare oxidativa.

Insuficienta medulara se caracterizeaza prin anemie sideroblastica macrocitara refractara la tratament si dependenta de transfuzii, neutropenie si trombocitopenie inconstante, vacuolizarea celulelor progenitoare hematopoietice.

Disfuntia pancreasului exocrin, secundara fibrozei si atrofiei acinare produce diaree cronica si malabsorbtie. A fost raportata, ocazional, si afectarea pancreasului endocrin (diabet zaharat). Pot fi asociate si alte disfunctii organice, respectiv: hepatopatie (cresterea transaminazelor, hiperbilirubinemie, hiperlipidemie, steatoza sau insuficienta hepatica), tubulopatie proximala (sindrom Fanconi in special) caracterizata prin aminoacidurie, glucozurie, excretie anormala de citrati, fosfati, bicarbonat sau disfunctii endocrine (hipotiroidism, hipoparatiroidism, deficienta hormonului de crestere), atrofie splenica.

Insuficienta cresterii, relativ frecventa, este produsa prin malabsorbtie, deficitul metabolismului energetic sau insuficienta hepatorenala.

Nou-nascutul poate fi asimptomatic sau prezinta anemie si greutate mica. A fost raportat si hidrops fetalis. In perioada de sugar, sau copil mic apare diaree cronica, hepatomegalie progresiva si crize metabolice episodice, caracterizate prin somnolenta, varsaturi, modificari electrolitice, acidoza. Cu timpul acidoza lactica devine persistenta. Frecvent, evolutia este fatala in prima perioada a copilariei prin sepsis bacterian secundar neutropeniei, crize metabolice sau insuficienta hepatica. Au fost insa raportate si cazuri cu supravietuire de lunga durata, in care in mod particular s-a produs o remisiune spontana a disfunctiei hematopoietice. La aceste cazuri, in adolescenta se produce o schimbare a fenotipului bolii cu aparitia miopatiei sau encefalopatiei. Unii supravietuitori dezvolta SKS (oftalmoplegie externa progresiva si scaderea tonusului muscular). Trasaturile paraclinice particulare includ modificarile hematologice (anemie macrocitara, reticulocitopenie, prezenta sideroblastilor inelari, neutropenie, trombocitopenie) asociate cu acidemia lactica si disfunctia pancreasului evidentiata prin teste indirecte (analiza microscopica a grasimilor si nitrogenului fecal) sau directe (concentratiile enzimelor pancreatice in ser si in secretia intestinala). Analiza ADN mitocondrial prin biologie moleculara evidentiaza deletii largi ADNmt.

Anemia sideroblastica X-linkata, anemia Blackfan-Diamond si sindromul Shwachman-Diamond prezinta trasaturi asemanatoare cu SP, de care trebuie diferentiate. Spre deosebire de aceste boli SP pare a fi sporadic, fara transmisiune intrafamiliala dovedita. In anemia sideroblastica ereditara, insuficienta pancreatica si vacuolizarea precursorilor medulari sunt absente si exista probabilitatea unui raspuns terapeutic favorabil la piridoxina/piridoxal fosfat. Anemia Blackfan Diamond este o anemie macrocitata izolata severa, cu anomalii frecvente ale policelui si/sau radiusului, fara insuficienta pancreatica si cu nivele serice crescute ale adenosin deaminazei. In sindromul Shwachman Diamond, neutropenia este trasatura hematologica dominanta iar anemia este inconstanta si moderata. Asocierea anemiei cu vacuolizarea prercursorilor medulari a fost raportata si in deficienta de cupru, riboflavin, fenilalanina sau dupa tratament cu cloramfenicolab.

Masurile terapeutice in SP includ: transfuzii cu eritrocite, substitutia enzimelor pancreatice, eritropoietina, G-CSF (in cazurile cu neutropenie severa). Transplantul de celule stem hematopoietice poate corecta manifestarile hematologice dar nu influenteaza celelalte disfunctii tisulare.

TROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCITARA
Boala debuteaza prematură la nou nascut, din ziua 1, sau in primele luni de viata cu trombocitopenie, de regula severa. Au fost publicate cca 50 de cazuri. Anomaliile fizice congenitale sunt absente, insa au fost descrise si cazuri cu malformatii cardiace sau ale sistemului nervos central. Anomaliile radiusului sunt absente, ceea ce diferentiaza aceasta boala de sindromul TAR (trombocitopenia amegacariocitara cu absenta radiusului). Diferentierea de trobocitopenia alloimuna neonatala poate fi dificila, fiindcă prelevarea maduvei sau biopsia medulara la nou nascut intimpina dificultati. Hemoragia intracraniana a fost raportata in 5 cazuri din 24 (Merola si colab. ).

Paraclinic, se noteaza: macrocitoza eritrocitara, cresterea HbF, cresterea nivelului seric al trombopoietinei si reducerea marcata sau absenta seriei megacariocitare medulare. Boala se oferă autosomal recesiv sau X-linkat.

In primii 5 ani de viata, 50% dintre cazuri evolueaza catre anemie aplastica, ocazional fiind raportata si transformarea leucemica (leucemie acuta nonlimfoblastica).

Mecanismul patogenic esential este reprezentat de mutatii ale genei c-mpl (1p34) care codifica receptorul pentru trombopoietina (c-Mpl) ; c-Mpl este un membru al superfamiliei de receptori citokinici care dupa receptia semnalului intervine in tirosin-fosforilarea proteinelor celulare. Ballmaier si col, intr-un studiu pe 9 cazuri au evidentiat mutatii punctiforme ale genei c-mpl in 8 cazuri si absenta expresiei c-Mpl pe suprafata megacariocitelor in toate cazurile. In lipsa receptiei semnalului transmis de trombopoietina, megacariocitele nu prolifereaza. Gena c-mpl este implicata si in maturarea celulelor stem iar trombopoietina ar putea avea un rol antiapoptotic asupra celulei stem. Aceste doua mecanisme ar putea explica evolutia catre anemie aplastica.

Transplantul allogenic de celule stem este singurul tratament eficace. Incercarile terapeutice cu anumite citokine (IL-3, GM-CSF) au un beneficiu terapeutic limitat in cazuri individuale, insa sunt insotite de o toxicitate importanta.

DISGENEZIA RETICULARA
Este o boala autosomal recesiva, extrem de rara, descrisa in 1959 de deVaal si Seynhaeve (boala deVaal), caracterizata prin imunodeficienta combinata severa, agranulocitoza si limfopenie dar cu numar normal de celule rosii si trombocite normale sau moderat scazute. Debuteaza la nou-nascut, in primele 2 saptamini de viata, cu infectii bacteriene, virale sau fungice cu evolutie fatala. Maduva osoasa este hipocelulara, fara precursori mieloizi sau limfoizi sau cu blocajul maturarii mieloide la stadiul de promielocit. Atrofia timica este prezenta. In absenta transplantului medular, evolutia este constant fatala.

DISFUNCTII MEDULARE FAMILIALE
Constituie un grup de sindroame de insuficienta medulara familiala, care nu se incadreaza in formele clasice, unele prezentand asemanari cu anemia Fanconi. Multe dintre ele au transmisiune dominanta (sindrom IVIC, WT, Li).

Sindromul IVIC (Instituto Venezolano de Investigaciones Cientificas), numit si sindrom oculo-oto-radial asociaza hipoplazie radiala cu absenta policelui sau hipoplazia oaselor carpiene radiale, imperforatie anala, surditate, anomalii oculare (strabism, cel mai frecvent), trombocitopenie/pancitopenie si absenta anomaliilor structurale cromozomiale.

Sindromul WT (numit dupa initialele celor doua familii in care a fost descris) este caracterizat prin hipoplazie radioulnara, anomalii ale policelui, degete scurte, clinodactilie, hiperpigmentare cutanata, trombocitopenie/pancitopenie,disfunctii imune si evolutie spre leucemie.

Sindromul ataxie-pancitopenie (Li si colab. , 1981) cuprinde cazuri cu atrofie cerebeloasa, anemie aplastica si leucemie. Au fost descrise si citeva cazuri cu transmisiune autosomal recesiva care prezentau deficite imune, monosomie 7, pancitopenie si transformare leucemica. Li si colab. au raportat 8 copii de sex masculin (transmisiune X-linkata) de a lungul a 3 generatii cu pancitopenie si transformare leucemica (limfoblastica sau nonlimfoblastica).

ANEMIE APLASTICA ASOCIATA CU ALTE SINDROAME

In cadrul sindromului limfoproliferativ X-linkat au fost descrise cazuri cu anemie aplastica fatala in cursul sau dupa mononucleoza infectioasa, determinata de virusul Epstein-Barr. Anemia aplastica a fost descrisa si in sindromul Down (5 cazuri, Alter, 2002), in sindromul Dubowitz (6 cazuri). Aproximativ 25% dintre bolnavii cu sindrom Seckel evolueaza catre anemie aplastica sau boala maligna.

Sindromul hipoplazie cartilaj-par, cu frecventa crescuta in Finlanda unde a fost si studiat, se caracterizeaza prin nanism cu extremitati scurte, imunodeficienta celulara T (mai rar combinata) si disfunctii hematologice. Incidenta in Fiinlanda este de 1 caz la 23 000 de nou-nascuti vii si transmisiunea se realizeaza autosomal recesiv (Makitie si colab. ). Ridanpaa si colab. (2001) au identificat mutatii ale genei MRP (9p13) care codifica componenta ARN a ribonucleazei (Rnaza) mitocondriale. Makitie si colab. (2000) au descoperit in loturile studiate un defect de formare al coloniilor hematopoietice in culturi. Limfopenia (populatia de celule T) este constanta si in evolutie poate apare neutropenie ciclica si anemie megaloblastica, nelegata de deficienta de acid folic sau vitamina B12. Infectiile cu germeni oportunisti sunt frecvente (citomegalvirus, specii de candida, pneumocystis carini) si infectia variceloasa are evolutie severa fatala. Malignitatile sunt notate in 6% din cazuri.