pediatru.MyForum.ro :: Fiziopatologia infectiei tractului urinar la copil

Trimis: 14/06/2010 08:55

Articol din publicatia Medicina Moderna

D. Bulucea[1] , R. Diaconu[2]
1 Prof. dr. Dumitru Bulucea, Clinica de Pediatrie, U.M.F. - Craiova, Spitalul Municipal Filantropia, Craiova.
2 Dr. Radu Diaconu, asistent universitar, Clinica de Pediatrie, U.M.F. - Craiova, Spitalul Municipal Filantropia, Craiova.

Agresiunea infectioasa la nivel renal reprezinta întâiul pas in declansarea unei cascade de evenimente fiziopatologice care, in ultima instanta, pot duce la aparitia leziunilor renale ireversibile. Lucrarea de fata incearca sa evidentieze multitudinea de factori implicati si interactiunile complexe ce se stabilesc cu aceasta ocazie. Noile achizitii experimentale in domeniu vor fi probabil suportul pentru noi tipuri de interventii terapeutice in tratamentul proceselor infectioase localizate la indice renal.

Caracteristicile macroscopice si microscopice ale rinichiului sunt o consecinta a relatiilor care se stabilesc intre structurile ingrediente cu rol functional, dar sunt si rezultatul interactiunii cu elementele de sustinere. Structura histologica renala implica participarea celulelor endoteliale, celulelor epiteliale, celulelor interstitiale si a celulelor sanguine. Mediatorii acestor interactiuni sunt membrana bazala si matrixul extracelular. Rezultatul este aparitia celor 2 sisteme: tubulointerstitial si glomerular.
Rinichiul poseda unele particularitati anatomofunctionale, care explica vulnerabilitatea lui la anumite agresiuni; importanta lor este diferita, in functie de tipul agresiunii si de conditiile asociate. Le vom mentiona, insa, doar pe cele mai frecvent implicate, ramanand ca restul sa fie evaluate cu alta ocazie (16):
- Fluxul de sânge ridicat la nivel renal
- Tăria nefrocitelor de a decupla legaturile proteice
- Dependenta extrema de valorile pH-ului; o serie de substante care in mod natural nu sunt toxice la valori ale pH de 6,8-7,4 pot ajunge foarte toxice
- Diminuarea fagocitozei in conditiile cresterii osmolaritatii
- Interstitiul renal reprezinta un spatiu cu o concentratie crescuta a amoniacului, ceea ce inhiba activarea complementului.

PRINCIPII GENERALE IN FIZIOPATOLOGIA INFECTIILOR DE TRACT URINAR LA COPIL

Orice agresiune infectioasa are ca rezultat inflamatia cailor urinare, care la randul ei duce la tulburari, initial reversibile, ale motilitatii si tonusului diverselor segmente interesate. Toate aceste modificari nu sunt numai eșantioane teoretice, ci pot fi obiectivate printr-o explorare urografica de rutina, care va evidentia: spasm, hipo- sau hipertonie, hipomotilitate, reflux vezicoureteral. In momentul in care impactul germenilor este „inalt”, la nivelul interstitiului renal (pielonefrita acuta), se poate evidentia si tulburarea functiei de concentrare tubulara, cu aparitia unui dezechilibru glomerulotubular. Perturbarea reabsorbtiei Na duce la cresterea concentratiei acestuia la nivelul tubului contort distal, cu activarea mecanismului renina-angiotensina-aldosteron. Consecintele sunt scaderea filtrarii glomerulare, retentie azotata si hipertensiune arteriala.
Grefarea germenilor la nivel medular duce la formarea unor focare infectioase, cu eliberarea intravasculara de toxine microbiene, responsabile de febra, frison, anemie hemolitica, modificari neurologice (agitatie, somnolenta, convulsii) si tulburari digestive.
Persistenta procesului inflamator localizat interstitial inseamna practic cronicizarea unei pielonefrite acute, mecanismul de seamă fiind de tip imunologic. Cronicizarea implica o evolutie progresiva cu scleroza interstitiala, distrugere tubulara si glomerulara.

CARACTERISTICI IMUNOFIZIOPATOLOGICE ALE SISTEMULUI TUBULOINTERSTITIAL

INITIEREA LIMFOCITELOR T

Limfocitele T sunt celulele care recunosc formele procesate ale antigenelor proteice, in asociere cu moleculele complexului major de histocompatibilitate (CMH). Majoritatea raspunsurilor imune sunt initiate de celulele T helper (cel mai des de tip CD4), care recunosc forma procesata a antigenului polipeptidic, in asociere cu moleculele CMH de clasa II. Recunoasterea antigenelor de catre celulele T purtatoare de receptori antigenici corespunzatori poate duce la activarea, inactivarea sau moartea celulelor T.
Procesul de prezentare a limfocitelor T poate avea loc in sistemul limfatic periferic, in sange sau in rinichi. In modelele experimentale ale nefritei interstitiale, prezentarea Atg are loc predominant in sistemul limfatic periferic, mai ales in modelele care folosesc sistemul de imunizare cu un adjuvant. Ceea ce nu este inca pe perfect elucidat este daca celulele din parenchimul renal (cum sunt, de ex., celulele tubulare renale) sunt apte pentru prezentarea suplimentara de Atg. In literatura, sunt o succesiune de studii, care au adus rezultate controversate: unele au raportat ca celulele renale parenchimatoase pot stimula proliferarea celulelor T, dar alte rezultate sunt contrare, deoarece evidentiaza pierderea moleculelor costimulatoare.
Celulele epiteliale tubulare cultivate pot procesa Atg si pot prezenta fragmente polipeptidice in legatura cu moleculele CMH de clasa II (aceste glicoproteine sunt induse pe celulele epiteliale tubulare de catre citokine: gamma-interferon, TNF-alfa etc. In contrast cu diferendele existente in jurul prezentarii antigenice reduse a MHC de clasa II pe celulele epiteliale tubulare pentru celulele T CD4+, recunoasterea celulelor epiteliale de catre MHC clasa I ale celulelor T citotoxice este incontestabila.

INFILTRAREA RINICHIULUI CU CELULE T ANTIGEN-SPECIFICE
Injuria interstitiala se concretizeaza prin aparitia unui infiltrat cu compozitie heterogena: limfocite T (CD4 si CD8), limfocite B, plasmocite, macrofage si celule NK. Numeroase dintre celulele infiltrative prezentand markeri ai unui status de activare (exprima receptorul pentru IL-2 sau pentru transferina), vor constitui elementul specific pentru legarea unui antigen. Toate aceste date sunt culese din modele experimentale, dar in contextul nefropatiei interstitiale la om nu s-au putut defini corect care sunt tintele antigenice asociate medicamentelor sau infectiei. In cele două situatii, infiltratul este rezultatul proliferarii clonale a populatiilor celulare, care recunosc Atg-tinta, coroborat cu chemotactismul exercitat de diversi mediatori asupra altor elemente celulare, cum sunt celulele T.

MECANISME EFECTOARE
Mecanismele prin care celulele T pot afecta parenchimul renal sunt fie productia de citokine, fie prin interactiuni directe celula-celula. La randul lor, citokinele pot activa alte ramuri efectoare ale raspunsului imun (cresterea diferentierii celulelor B in plasmocite secretoare de anticorpi si activarea celulelor imune efectoare nespecifice ca macrofagele).
Majoritatea cunostintelor actuale despre abilitatea celulelor T de a actiona ca efector celular in medierea injuriei organice deriva din studii experimentale. In formele umane de nefropatie interstitiala, prezenta celulelor T activate la nivel tisular sugereaza implicarea lor directa in medierea injuriei.
Recent, o serie de studii au examinat bazele celulare si moleculare pentru polarizarea raspunsului celulelor T CD4 in 2 subseturi distincte numite Th1 si Th2. Aceste subseturi definesc celulele T ca sursa a citokinelor. Th1 produce IL-2, TNF-b si g-interferon. CD4 exprima IL-4 si IL-5 si induc formarea de IgG si IgE de catre limfocitele B. In plus, celulele Th2 pot realizează IL-6, IL-10, IL-13(17).
IL-6 regleaza sinteza proteinelor de faza acuta de la nivel hepatic, stimuleaza eliberarea imunoglobulinelor si activeaza limfocitele T si macrofagele (1). IL-8 este cunoscuta ca avand un efect chemotactic pentru neutrofile (2). Ambele soiuri de interleukine se pare ca au rol stimulant in migrarea neutrofilelor la nivelul tractului urinar in timpul infectiilor.

Studii clinice recente au confirmat (8, 3, 14) cresterea nivelurilor de IL-6 si IL-8 in urina copiilor cu infectii febrile de tract urinar. In evolutie, repetarea masuratorilor a confirmat scaderea acestor valori la 48 de ore, dupa aplicarea unei remediu antibiotic eficient, ceea ce sustine ipoteza ca aceste citokine ar putea fi mediatori importanti in inflamatia cailor urinare. O parte dintre autori au raportat cresteri semnificativ mai mari ale IL-6 la fetite si, de asemenea, o relatie direct proportionala cu varsta copiilor inclusi in studii. O serie de alte observatii (14) au identificat valori mai mari ale IL-8 la sugarii cu pielonefrita (categorie de copii predispusa in a dezvolta leziuni renale). Experimental, s-au stabilit si corelatii intre nivelurile IL-8 si tipul de E. coli implicat in infectia de tract urinar: germenii producatori de hemolizina, cunoscuti pentru potentialul de producere a leziunilor renale, au fost asociati cu niveluri ridicate ale IL-8. Pe langa rolul chemotactic pentru neutrofile, IL-8 este implicata si in stimularea eliberarii produsilor de secretie ai acestora (lizozim, elastaza, mieloperoxidaza), care duc la alterari ireversibile ale structurii rinichiului (7). Confirmarea legaturii patogenice intre IL-8 si neutrofile a fost aduse de experimentele fabricate pe soareci, la care a fost blocat receptorul de IL-8 si unde agresiunea infectioasa renala a dus la aparitia unor arii de necroza intinsa, dar fara aflux local de neutrofile (11).
Celulele T citotoxice pot initia liza epiteliilor tubulare si – mai mult – prin citokinele eliberate pot altera structura biologica a parenchimului. Un exemplu este eliberarea de γ-interferon din celulele T infiltrative, ceea ce are drept rezultat exprimarea moleculelor de adeziune intracelulara (ICAM-1), a celulelor vasculare (VECAM) si a celulelor epiteliale tubulare. Aceste citokine induc adeziunea moleculelor celulelor endoteliale.
Influxul de antigene nespecifice celulare (cum sunt macrofagele) este, de asemenea, important pentru pattern-ul injuriei. Macrofagele produc un mare numar de proteaze, capabile sa degradeze membrana bazala, impiedicand regenerarea celulelor tubulare epiteliale. Macrofagele activate pot genera compusi activi pe baza de oxigen si azot, care induc injuria oxidativa la nivelul celulelor tubulare.

REGLAREA RASPUNSULUI IMUN NEFRITIGEN
Dezvoltarea celulelor efectoare T nefritigene nu poate explica cert aparitia nefropatiei interstitiale si nici progresia acesteia catre insuficienta renala (IR). Mecanismele endogene reglatoare ale gazdei pot avea influente profunde asupra raspunsului imun, atat din punct de vedere cantitativ, cat si calitativ. In acest moment, supresia specifica a celulelor T relevante de boala nu este inca o realitate dovedita.
Dezvoltarea terapiei imunosupresive inalt tintite si relativ netoxice reprezinta principalul scop in cercetarea autoimunitatii.
Declansarea injuriei imune in afectarile interstitiului renal se face prin patrunderea si procesarea Atg de catre celulele prezentatoare de Atg. Fragmentele peptidice antigenice sunt prezentate receptorului pentru antigen (TCR) al celulei T helper. Pentru ca astea din urma sa fie deplin activate, este necesara prezenta unui semnal secundar costimulator. Mecanismul efector al injuriei rezulta din activarea celulelor T, incluzand atat mecanisme antigen-specifice, cat si antigen-nespecifice. Mecanismele nespecifice includ activarea macrofagelor si a celulelor NK. Mecanismele antigen-specifice sunt acele mecanisme, care au ca rezultat atat activarea limfocitelor B, cat si a limfocitelor T.
Diferentierea celulelor B in plasmocite producatoare de Atc poate duce la depozitarea IgG de-a lungul membranei bazale tubulare. Limfocitele Th pot stimula alte subseturi de limfocite T, care devin citotoxice pentru celulele tubulare epiteliale sau pot stimula celulele inflamatorii T, ducand la infiltratie, adesea cu caracter granulomatos. Citokinele produse de celulele T infiltrative pot induce exprimarea adeziunii care amplifica raspunsul imun (17).

ROLUL ENDOTELINELOR IN NEFROPATIILE DETERMINATE DE TOXINELE BACTERIENE
Eliberarea de endotoxine si diseminarea bacteriilor gramnegative au rasunet circulator diferit: la nivel renal, efectul este vasoconstrictor; pe circulatia sistemica, are loc o vasodilatatie generalizata. Endotelina 1 este eliberata datorita lipopolizaharidului endotoxinic, dupa o perioada de latenta, care in general nu depaseste 24 de ore. Efectul vasoconstrictor al endotoxinei este contracarat atat de aparitia anticorpilor anti-endotoxina, cat si de blocantii receptorilor acesteia. Rolul benefic al eliberarii de endotoxina este protectia fata de hipotensiunea determinata de lipopolizaharidul bacterian. Prin urmare, terapia anti-endotoxina pin reducerea vasoconstictiei renale poate sa induca socul septic.
Unul din modelele patogenice, in care sunt cert implicate toxinele bacteriene, este sindromul hemolitic uremic, caracterizat prin microangiopatie trombotica renala, trombocitopenie si anemie hemolitica. Desi este o entitate caracteristica pediatriei, are un corespondent si in patologia adultului: purpura trombotica trombocitopenica. Diareea este una din etiologiile faimoase ale sindromului hemolitic uremic, prin toxinele Shiga-like, eliberate de E. coli enterica. Determinarile specifice au evidentiat nivele crescute ale excretiei urinare de endotelina 1, la copii cu aceasta afectiune. Secretia de endotelina este, de asemenea, crescuta in aceste cazuri. In plus, toxina Shiga-like purificata stimuleaza rapid eliberarea de endotoxina din celulele endoteliale glomerulare. Efectele endotelinei sunt: cresterea eliberarii de factor v. Willebrand, inductia microtrombozei, aparitia CID.
Toate aceste date sugereaza ca endotelina poate fi implicata in patogenia sindromului hemolitic uremic post-diareic; studiile cu utilizarea de antagonisti ai endotelinelor mai trebuie completate.
IMPLICAREA RADICALILOR LIBERI IN FIZIOPATOLOGIA TUBULOINTERSTITIALA
Un studiu experimental la soareci a demonstrat ca exista o corelatie intre producerea de radicali liberi (RL) si leziunile renale din pielonefrita. Acumularea PMN in interstitiul renal are ca rezultat producerea de RL (de tip superoxid, hidroxil, ion de oxigen sau peroxid de oxigen), care pot fi eliberati din vacuola fagocitica in mediul extracelular.
Radicalii liberi interactioneaza cu proteinele si lipidele din membranele celulare si cu organitele intrecelulare, producand distrugeri tisulare.
Studiile histochimice pe rinichi pielonefritici au evidentiat o serie de consecinte al actiunii RL: peroxidarea lipidelor, leziuni la nivelul ADN, scaderea activitatii markerilor enzimatici, situati la nivelul marginii in perie a celulelor epiteliale tubulare.