pediatru.MyForum.ro :: Hemofilia A si B la copil

Trimis: 14/06/2010 08:40

Articol din publicatia Medicina Moderna

Dr. Ion Dorin Bleahu, medic primar pediatrie, sef de lucrari, Clinica de Pediatrie, U.M.F. "Carol Davila", Institutul Clinic Fundeni, Bucuresti.
Dr. Camelia Bleahu, medic primar pediatrie, Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu", Bucuresti.

1. INTRODUCERE

Hemofilia este considerata cea mai severa coagulopatie. Termenul a fost introdus de Schonlein in 1820, desi boala este cunoscuta de peste 2 000 de ani. Abia in 1947 a fost recunoscuta asocierea tabloului clinic cu nivelurile serice scazute ale FVIII. Ulterior, proteina cu activitate coagulanta care corecteaza defectul de coagulare a fost numita FVIIIc iar expresia antigenica a acestei proteine poarta numele de FVIII Ag (antigen). In hemofilia A atat proprietatile functionale, cat si cele imunologice sunt anormale sau deficiente. In 1952 a fost demonstrata scaderea nivelurilor serice ale FIX in boala Christmas (numita hemofilie B). Incidenta hemofiliei este de 1:5 000 in populatie, fiind a doua coagulopatie ca frecventa, dupa boala von Willebrand. Din totalul cazurilor de hemofilie, un procent de 80-85% este reprezentat de hemofilia A, si doar 15-20% sunt cazuri de hemofilia B. Boala este mai rara pe continentul African sau in China. Hemofilia A este de 4-6 ori mai frecventa decat hemofilia B.

2. GENETICA

Genele care codifica sinteza FVIII si IX sunt localizate pe bratul lung al cromozomului X, in locusuri diferite. Gena FVIII are 186 Kb (kilobaze) cu 26 de exoni si 25 introni, iar gena FIX are doar 34 Kb cu 8 exoni si 7 introni. Prin urmare cele două feluri de hemofilie se transmit recesiv X-linkat. Transmiterea intrafamiliala a bolii urmeaza urmatorul "pedigree": copiii de sex bărbătesc care apar dintr-un barbat hemofilic si o femeie sanatoasa vor fi sanatosi (mostenesc cromozomul X de la mama), in schimb toate fiicele vor fi purtatoare (mostenesc cromozomul X de la tata); o femeie purtatoare va transmite boala la jumatate dintre copiii de sex masculin si statusul de purtator la jumatate dintre fiice. Totusi, un istoric familial negativ nu exclude hemofilia A deoarece in 20-30 dintre cazuri au fost identificate mutatii spontane ale genelor FVIII. In hemofilia B rata mutatiilor spontane este teribil de redusa iar ancheta familiala este de regula pozitiva.

Predispozitia la mutatii spontane, poate fi explicata prin marimea genei FVIII si prin prezenta unor regiuni intragenice cu activitate cumplit de crescuta. Mecanismele de producere a defectelor genice sunt reprezentate de: deletii, insertii, mutatii variate incluzand substitutii de aminoacizi sau transpozitia unor baze. Studiile de biologie moleculara au demonstrat existenta unei legaturi intre amplitudinea defectelor genice si severitatea bolii, insa exista o variabilitate a fenotipului clinic la bolnavii cu acelasi defect molecular, insuficient explicata. De asemenea, exista o corelatie intre defectele moleculare genice si aparitia anticorpilor inhibitori la bolnavii cu hemofilie A. Peste 70% dintre bolnavii cu deletii largi, multidomeniu sau mutatii nonsens in domeniul A3-FVIII dezvolta inhibitori serici anti-FVIIIc.

Starea de purtator. In cazul nevestelor purtatoare, heterozigote, gena alelica anormala este supresata de alela normala, prin inactivarea cromozomului X (fenomen Lyon). Concentratia plasmatica a FVIIIc variaza intre 35% si 75% fata de valorile normale, cu o valoare medie de 50%. Nivelurile plasmatice ale FIX, la soțiile purtatoare au valori mai scazute, cuprinse intre 20U/dl si 50U/dl cu o medie de 30U/dl. De regula starea de purtator a hemofiliei A este diagnosticata prin scaderea moderata a nivelurilor serice a FVIIIc, insa nivelurile normale nu exclud diagnosticul. Sarcina si administrarea de contraceptive induc o crestere a nivelurilor FVIIIc. Grupul eritocitar "O" este asociat cu nivele mai scazute de factor, comparativ cu celelalte grupe. Stabilirea raportului FVIIIv/FvW are relevanta pentru dispoziția de purtator. Valorile naturale ale raportului sunt 0,74-2,2. Nivelurile FvW sunt normale sau crescute in hemofilia A. Un raport scazut la valori cuprinse intre 0,18 si 0,9 indica starea de purtator de hemofilie A. In cazul hemofiliei B se poate calcula raportul FIX Ag (antigen)/FIX.

Purtatorii de deficienta cantitativa de FIX au un raport normal deoarece nivelurile serice ale antigenului FIX scad proportional cu diminuarea activitatii coagulante.

In cazul sintezei unei molecule FIX anormale, nivelurile serice pot fi normale sau usor scazute insa expresia antigena este alterata. Administrarea de contraceptive creste nivelurile FIX Ag. Folosirea metodelor de biologie moleculara, pentru depistarea starii de purtator in hemofilia A sau B, este in curs de evaluare. Diagnosticul prenatal prin amniocenteza sau prin biopsia vilozitatilor coriale si studiul ADN-ului este la dispoziție doar in cateva centre.

Variante de hemofilie. Peste 90% dintre cazurile de hemofilie A sunt variante CRM negative, fiindcă anticorpii anti-FVIII Ag (c ag) nu dau reactii incrucisate cu plasma bolnavilor. Variante CRM benefice au fost depistate in aproape 10% dintre cazuri. Au fost descrise si cazuri de hemofilie A cu transmisiune autosomal dominanta care par a fi consecinta unei alele rare sau a unei gene anormale care afecteaza independent de gena FVIII, sinteza FVIII. Aceasta varianta trebuie diferentiata de tipul 2N al bolii von Willebrand. O alta varianta de hemofilie A, boala Heckathorn, se caracterizeaza prin asocierea deficitului de FVIIIc cu anomalii ale consumului de protrombina (timp de protrombina prelungit). Mecanismul patogenic ar fi reprezentat de o interactie anormala intre FVIIIc si suprafata plachetelor activate. Prin testarea plasmei bolnavilor de hemofilie B cu anticorpi autologi au fost identificate trei variante imunologice: varianta CRM pozitiva, cea mai frecventa; varianta CRM negativa si varianta CRM R in care neutralizarea anticorpilor este variabila si relativ proportionala cu activitatea coagulanta a FIX. Varianta Leyden a hemofiliei B se caracterizeaza prin atenuarea manifestarilor clinice odata cu inaintarea in varsta, asociata cu o crestere a nivelului FIX de la 1U/dl in copilarie la peste 20U/dl la adult. Mutatiile genice se produc in regiunea "promotor" a genei FIX, regiune sensibila la activitatea androgenilor, care in timp stimuleaza transcriptia genei si implicit sinteza proteica.

Varianta Bm a hemofiliei B se insoteste in mod caracteristic de prolongația timpului de protrombina cand este folosita tromboplastina din creier bovin. Patogenia este legata de aparitia unei mutatii la capatul carboxi-terminal al moleculei FIX care permite interactiunea anormala cu tromboplastina bovina. Varianta Bm este CRM pozitiva. In hemofilia B Chapel Hill defectul molecular este reprezentat de substitutia histidinei cu arginina in pozitia 145, ceea ce conduce la aparitia unei molecule anormale FIX. Aceasta impiedoca clivajul FIX de catre FXIa, cu insuficienta activarii FIX. Au fost descrise mai multe variante de FIX disfunctionale, care nu au situsuri de legare pentru ionii de calciu si nu pot suferi modificari conformationale induse prin legarea de ionii de calciu. O astfel de varianta este si FIX Zutphen, care langa deficitul de legare a calciului prezinta o molecula FIX cu greutate moleculara mare.

Hemofilia A la sexul feminin. Hemofilia A cu manifestari clinice poate apare intr-un numar redus de cazuri la sexul feminin purtator, prin mai numeroase mecanisme patogenice: inactivarea cromozomului X normal, in cursul embriogenezei; prezenta unui cuplu compus din barbat hemofilic si femeie purtatoare, in care caz copilul de sex feminin mosteneste doi cromozomi X anormali; aparitia unei gene mutante care produce sinteza unui FVIIIc anormal (forma rara de hemofilie A cu transmisiune autosomal dominanta). Anumite sindroame cromozomiale pot realiza un genotip hemizigot la sexul feminin si pot induce o hemofilie A la femeile purtatoare: mozaicism 45XX/45X, cariotip 46XY, izocromozom X inactiv, deletia cromozomului X (genotip XO, Sindrom Turner). In situatii mai rare bolnavi nehemofilici cu boli autoimune (lupus eritematos sistemic, artrita reumatoida) cu malignitati limfoproliferative sau dupa administrare de medicamente (peniciline, fenitoin) pot dezvolta autoanticorpi anti-FVIIIc care determina aparitia hemofiliei A dobandite. Acesti inhibitori dobanditi pot explica anumite cazuri de hemofilie A la sexul feminin.

3. MANIFESTARI CLINICE

Cu exceptia rarelor cazuri de hemoragie a cordonului sau bontului ombilical, perioada de sugar este caracterizata prin absenta manifestarilor clinice evocatorii. Primele manifestari clinice debuteaza odata cu achizitia mersului. Manifestarile hemoragice pot fi spontane sau provocate de traumatisme minore, cea mai frecventa localizare a hemoragiei fiind cea intra-articulara. Severitatea si frecventa hemoragiilor este corelata cu nivelurile plasmatice ale factorului (tabelul I). Formele usoare de hemofilie se caracterizeaza prin hemoragii dupa traumatisme majore sau interventii chirurgicale. Ele pot fi dificil de diagnosticat mai ales in cazul hemofiliei A, cand istoricul familial este negativ si timpul partial de tromboplastina este normal sau usor prelungit. Formele moderate asociaza sangerari de intensitate medie, rar spontane, de regula provocate de traumatisme minore sau proceduri chirurgicale. In formele severe manifestarile hemoragice apar frecvent spontan si pot avea o evolutie grava.

Tabelul I
[url=http://www.99poze.ro/p/f570dfc441479b402d85ab44308d9e66.jpg] Hemofilia A si B la copil Hemofilia A si B la copil

Hemofilia A si B la copil Hemofilia A si B la copil

[/url]

Hemartroza. Articulatiile mari (genunchi, cot, umar, sold) sunt cele mai frecvent afectate insa hemartroza poate apare si la nivelul articulatiilor mici ale mainii si piciorului, la nivelul articulatiilor vertebrale sau temporomandibulara. Originea sangerarii este reprezentata de vasele sinoviale ale articulatiilor mari si sangerarea se realizează in cavitatea articulara sau in structurile periarticulare ale articulatiilor mici. Clinic, sangerarea intraarticulara este insotita de durere si impotenta functionala, caldura locala si cresterea de volum a articulatiei. Aceste manifestari pot sugera o artrita de etiologie variata, inclusiv post-traumatica. In general dupa debutantul episod, articulatia este functional competenta. Sangerarile recurente determina o inflamatie cronica a sinovialei (sinovita cronica) care in timp realizeaza o hiperproliferare la nivel sinovial (sinovita proliferativa). Din acest motiv, in cazurile de hemartroza recurenta, necontrolata de terapia de substitutie majoritatea autorilor considera eficace sinovectomia pentru reducerea frecventei hemartrozei.

In cursul episodului hemoragic acut, in afara terapiei de substitutie se impune imobilizare si administrare de antialergice. Artocenteza nu este de regula necesara, dar ea poate fi aplicata pentru aspirarea unui volum mare de sange din spatiul articular, precedata de administrarea de concentrat de FVIIIc. Dupa remisiunea hemartrozei este necesara fizioterapie pentru recuperare integrala functionala.

Daca s-a instalat sinovita proliferativa, aceasta cauzează ischemie sinoviala si subcondrala cu distrugerea progresiva a cartilajului hialin. Procesul poate fi insotit de hemoragii subcondrale, subperiostale sau chiar intraosoase cu aparitia osteoporozei difuze. Stadiul final, sechelar este reprezentat de artopatia hemofilica cronica, in care se produce ankiloza insotita de fibroza, atrofie sau necroza osoasa cu formarea de chiste intraosoase, ostefite, hipertrofia epifizelor. In acest stadiu singura masura terapeutica eficace este reconstructia ortopedica (artroplastie totala, aplicata cu succes in cazul afectarii genunchiului). Administrarea profilactica de anti-inflamatorii nesteroidiene, care sa nu afecteze functia plachetara (Trilisate, Disalcid) este controversata.

Hematoame. Hematoamele subcutanate, echimozele si hematoamele intramusculare sunt manifestari frecvente, in aparte in hemofilia A. Sangerarea subcutanata are caracter progresiv cu extensie concentrica. Hematoamele intramusculare se extind prin spatiile faciale disecand structurile musculare in profunzime. Adiacent manifestarilor locale, pot apare si manifestari generale (febra, leucocitoza). Hematoamele intramusculare pot determina compresiune arteriala cu ischemia si chiar gangrena teritoriilor irigate sau compresiuni nervoase cu leziuni ale nervilor periferici, in variate teritorii. Contractura ischemica a musculaturii antebratului sau gambei constituie sechele frecvente ale hematoamelor de la acest nivel (contractura Volkmann). Hemoragia in jurul sau in profunzimea muschiului ileopsoas comprima nervul femural producand dureri cu iradiere la nivelul coapsei. Miscarea de extensie in articulatia coxofemurala este dificila, insa rotatia externa si interna poate fi executata normal.

Hematomul ileopsoas drept mimeaza o apendicita acuta. Hemoragii spontane pot apare la nivelul musculaturii peretelui abdominal, intraperitoneal sau retroperitoneal.

Hemoragia intraperitoneala se manifesta ca un abdomen acut chirurgical. Hematomul retroperitoneal trebuie diferentiat de abcesul apendicular, iar hemoragia retroperitoneala masiva poate determina soc hemoragic. Hematoamele cu localizare linguala sau zona gatului pot antrena obstructia cailor respiratorii.

Confirmarea diagnosticului se face prin metode imagistice (CTscan) iar tratamentul este chirurgical.

Hemoragie gastrointestinala. Hemoragiile structurilor cavitatii bucale (buze, limba, obraji, frenulum) sunt relativ frecvente si severe, putand antrena un risc vital. Pentru că activitatea fibrinolitica este crescuta la acest nivel, se recomanda ca remediu adjuvant întrebuințarea agentilor antifibrinolitici pentru stabilizarea cheagului. Hemoragiile tractului gastrointestinal superior traduse prin hematemeza si melena pot fi persistente sau recurente si in acest caz au un substrat lezional la nivelul mucoasei gastrice (ulcer peptic, gastrita). Hemoragia poate fi insotita de durere si distensie abdominala, febra, leucocitoza. Hemoragia intramurala, la nivelul peretelui intestinal determina, in anumite cazuri, invaginatie sau ocluzie intestinala.

Hemoragie genitourinara. Hematuria este o manifestare clinica mai frecventa decat hemoragia gastrointestinala, cu durata de zile sau saptamani. In cele mai multe cazuri nu a fost decelata nici o leziune structurala genitourinara.

Hemoragia intracraniana. Poate fi localizata subdural, epidural sau intracerebral si reprezintă o cauza frecventa de deces. Localizarea subarahnoidiana este mai rara, insa are cel mai bun prognostic. In aproape 50% dintre cazuri este spontana, nefiind cauzata de un traumatism cranian aparent. Intr-un procent scazut de cazuri (1%) a fost raportata in perioada neonatala. CTscan cerebral este necesar pentru diagnostic.

Chisturi hemofilice. Celebre si sub numele de pseudotumori hemofilice, aceste chisturi multiloculate reprezinta complicatii istorice, rar intalnite in cazuistica actuala, ale hemoragiei localizata in spatiile superiostale, tendinoase sau fasciale. Recurenta sangerarilor produce o crestere a dimensiunilor chistului cu risc de compresie si distrugere a structurilor vecine (tesut osos sau tesuturi moi). Cea mai frecventa localizare este regiunea gatului. Tratamentul este chirurgical.

Localizari hemoragice rare. Hemoragia cordonului ombilical, hemoragia pleurala sau pulmonara cat si cea intraoculara constituie incidente extrem de rare in evolutia hemofiliei.

4. DIAGNOSTIC PARACLINIC

Ambele tipuri de hemofilii sunt caracterizate prin prelungirea timpului partial de tromboplastina. Mărirea TPT apare cand nivelurile plasmatice ale FVIIIc si ale FIX scad sub valoarea de 25-30% fata de concentratia normala. Asocierea TPT anormal si TP normal pune in discutie si alte coagulopatii: deficienta de FXI, XII, prekalicreina, kininogen, insa ultimele trei anomalii nu determina manifestari clinice. Deficienta FXI la sexul masculin poate mima o forma usoara de hemofilie A. Confirmarea diagnosticului se face prin teste specifice care evidentiaza scaderea activitatii coagulante a FVIIIc sau FIX (niveluri plasmatice reduse).

Concentratiile FVIII Ag sau FIX Ag variaza in functie de forma de hemofilie. In formele usoare de boala rezultatele sunt variabile insa in formele severe activitatea antigenica este, de regula, absenta.

5. INHIBITORI ANTI FVIII

Factorul VIII reprezinta tinta cea mai comuna a anticorpilor anticoagulanti dobanditi. Anticorpii monospecifici FVIII pot fi alloanticorpi care apar post-transfuzional la bolnavii hemofilici sau autoanticorpi la bolnavii nehemofilici. Clasic, frecventa aparitiei inhibitorilor FVIIIc este de 15-20% insa studii recente inregistreaza o incidenta mult mai mare (peste 45%) la bolnavii cu hemofilie A. In multe dintre cazuri titrurile crescute de inhibitori sunt tranzitorii si nu antreneaza formă clinica. Astfel intr-un studiu recent, in formele de hemofilie A usoara, aparitia anticorpilor este precoce, insa au titru scazut si sunt tranzitorii. In 50-75% dintre aceste cazuri nu determina manifestari clinice. In majoritatea cazurilor anticorpii FVIII sunt IgG4 specifici pentru subunitatea coagulanta (VIIIc) si nu fixeaza complementul. Testarea prin metode de precipitare si imunodifuzie da rezultate negative căci complexul FVIII-anticorp este de regula, solubil. Disocierea FVIII de anticorpi, apare in special in prezenta anticorpilor cu afinitate scazuta, in vitro si constituie explicatia detectarii unei activitati coagulante crescute a FVIII la bolnavii cu titru inalt de inhibitori.

Evaluarea de laborator necesita determinarea titrului de inhibitori prin metoda Bethesda in USA sau New Oxford in Marea Britanie. Testul Bethesda se bazeaza pe incubarea timp de doua ore (patru ore in testul New Oxford) la 37ºC a plasmei bolnavului in variate dilutii cu plasma normala. Titrul unitatii de inhibitor este dilutia care neutralizeaza 50% din activitatea plasmei normale. O unitate Bethesda este echivalenta cu 1,21 U Oxford.

Incidenta inhibitorilor FIX este de 5% dintre bolnavii cu hemofilie B. In cazurile studiate cu inhibitori FIX au fost depistate deletii largi ale genei FIX. Majoritatea alloanticorpilor FIX sunt molecule IgG4 si in contrast cu anticorpi FVIIIc, actiunea lor este foarte rapida.

6. TRATAMENT

Genele care codifica sinteza FVIIIc si a FIX au fost clonate inca din 1985, insa terapia genica se afla inca in stadiu experimental pe eșantioane animale, astfel incat terapia substitutiva ramane tratamentul fundamental. In formele severe multi autori recomanda aplicarea unui tratament substitutiv profilactic incepand de la varsta de 1-2 ani in particular pentru prevenirea hemartrozelor. Scopul acestui tratament este de a mentine nivelul factorului peste 1%. Acest obiectiv necesita administrarea unei doze de 25-40U/kg de FVIIIc de trei ori pe saptamana si a unei doze echivalente de FIX de doua ori pe saptamana.

Aplicarea programelor de tratament la domiciliu micșorează costurile spitalizarii si imbunatateste complianta terapeutica. Atitudinea terapeutica trebuie diferentiata in functie de gradul de severitate al hemoragiei.

Echimozele, epistaxisul moderat, hematuria, hemartroza, hematoame localizate in arii fara risc vital, tratamentele dentare sunt considerate hemoragii minore. Hemoragiile grave, majore includ: hemoragia meningocerebrala, traumatisme, interventii chirurgicale majore, hematoame extinse sau localizate in regiuni cu risc vital, extractii dentare multiple.

In situatiile de hemoragii minore, la bolnavii cu hemofilie A cu niveluri FVIIIc peste 5U/dL este recomandata administrarea de DDAVP asociat de regula cu tratament antifibrinolitic. Cand nivelurile de FVIIIc sunt sub 5U/dL, administrarea de DDAVP este ineficace si se recomanda tratament substitutiv, in deosebit cu concentrate purificate de FVIII. Administrarea de plasma nu este recomandata. Aplicarea dozelor de incarcare nu este necesara. Se poate administra crioprecipitat in doze de intretinere de 1,5 pungi/10 kg la 12h, timp de 1-3 zile, sau concentrat FVIIIc 10-15U/kg la 12h, timp de 2-4 zile. In cazul unor proceduri chirurgicale minore (sutari superficiale, extragerea unor tuburi de dren) o singura administrare de FVIII (10-15U/kg) asociata cu inhibitori ai fibrinolizei (anterior procedurii), poate fi suficienta pentru prevenirea sangerarii. Prin acest tratament se obtine, uzual, un indice hemostatic eficace.

In situatiile de hemoragii minore la bolnavii cu hemofilie B, administrarea unei doze de incarcare de 20-30U/kg (complex protrombinic sau FIX purificat) este necesara. Tratamentul cu articole care contin FIX recombinat se practica cu doze mai mari. De preferat este administrarea concentratelor de FIX, deoarece acestea nu au potential trombogenic. Dozele de intretinere recomandate sunt de 15U/kg; intr-o singura administrare pe 24 ore timp de 2-4 zile. Tratamentul nu necesita monitorizarea concentratiei factorului.

In cazurile asociate cu hemoragii majore, care pun in pericol viata bolnavilor, este necesara atingerea unei concentratii a factorului de 100%. In hemofilia A este recomandata administrarea unei doze de incarcare (30-40U/kg de concentrat de FVIIIc sau 3-3,5 pungi de crioprecipitat /10 kg, urmata de doze de intretinere administrate la 12 ore (30-40U/kg sau 1,5-1,75 pungi de crioprecipitat pentru 10 kg.). Durata tratamentului este variabila, in cazurile de interventie chirurgicala ea poate atinge 10-14 zile. Unii autori recomanda in tratamentul de intretinere administrare continua de 2U/kg/ora a FVIIIc, considerand aceasta modalitate terapeutica mai eficace decat administrarea discontinua la 12 ore. Infuzia continua a FVIIIc determina un nivel plasmatic constant de circa 50U/dL.

Monitorizarea eficacitatii terapeutice necesita dozarea nivelurilor serice ale FVIIIc. Aceasta trebuie practicata la interval de 30 minute dupa administrarea dozei de incarcare si zilnic pe toata durata tratamentului de intretinere. Nivelul seric al FVIIIc trebuie sa fie de minim 75U/dL, ceea ce corespunde unui nivel peste 25U/dL la 12h.

In cazurile de hemofilie B cu sangerare majora este recomandata administrarea unei doze de incarcare de 60-70U/kg pentru concentratele de FIX sau 40-60U/kg pentru concentratele de complex protrombinic si doze de intretinere de 20-40U/kgpentru FIX purificat sau 20-25U/kg pentru complexul protrombinic la 24 ore.

Durata totala a tratamentului este de 7-10 zile si se impune monitorizarea nivelurilor serice ale factorului IX ca si in cazul hemofiliei A. Pentru prevenirea complicatiilor tromboembolice adverse utilizarii intensive a concentratelor protrombinice, unii autori recomanda aditia de heparina in doze de 100U pentru 500U infuzate.

Anticorpi inhibitori. Aparitia anticorpilor inhibitori, la bolnavii cu hemofilie A face necesara o abordare terapeutica diferita, avand in vedere faptul ca tratamentul substitutiv cu FVIIIc in doze uzuale este ineficace. Manifestarile hemoragice care apar la aceasta categorie de bolnavi raspund, uzual, la doze mari de FVIIIc, atat in cazurile cu titruri de anticorpi scazute (sub 5U Bethesda/mL, cat si in cazurile cu titru Bethesda peste 5U/mL si cu anticorpi cu afinitate mare pentru FVIIIc. O serie de studii au demonstrat eficacitatea terapeutica a utilizarii de concentrate de FVIIIc uman cu grad inalt de puritate, in doze initiale de 150U/kg in bolus, urmate de administrare continua de 1000U/ora, desi nu exista dovezi clare ca infuzia continua este mai eficace decat administrarea intermitenta. Infuzia de FVIIIc determina, de regula, o crestere rapida a titrului de anticorpi, totusi, utilizarea de doze mari intr-o perioada lunga de timp (luni-ani) s-a dovedit eficace deoarece induce o toleranta imunologica la FVIIIc. Acest fenomen a fost demonstrat la 70% dintre bolnavi, in singular la cei care au primit peste 100U/kg/zi de FVIIIc si care prezentau un titru inhibitor initial sub 10U Bethesda/mL. Toleranta imuna este legata de aparitia anti-inhibitorilor (anticorpi idiotip). O masura terapeutica alternativa este reprezentata de administrarea de concentrate de complex ptrotrombinic in doze de 75U/kg. Desi in 50% dintre cazuri s-a inregistrat un succes terapeutic, riscul complicatiilor tromboembolice limiteaza utilizarea lor. In cazurile cu esec terapeutic pot fi utilizate produse de concentrat protrombinic activat (Feiba). Aceste concentrate contin urme de AgFVIII si, de regula, nu determina o crestere a titrului de inhibitori post-administrare. Multi autori considera concentratele de FVIII obtinut din plasma porcina ca reprezentand tratamentul de electie in hemofilia A cu inhibitori, deoarece acestia au o reactie incrucisata minima cu FVIII porcin. Totusi, titrul de anticorpi anti FVIII porcin poate creste fără întârziere dupa administrare si din acest motiv, utilizarea repetata nu este indicata. Ocazional administrarea acestui produs induce trombocitopenie.

Un progres terapeutic cu rezultate promitatoare pare a fi, conform unor studii, utilizarea FVIIa recombinant.

Tratamentul imunosupresiv este eficace in special in cazurile de hemofilie A dobandita prin autoanticorpi, nedemonstrand o eficacitate terapeutica in hemofilia A cu alloanticorpi. Utilizarea corticoterapiei pe termen lung sau/si a tratamentului cu ciclofosfamida poate induce o reducere a titrului de alloanticorpi insa supresia totala se obtine foarte rar.

Rezultatele diferitelor studii arata o rata a raspunsului partial variabila intre 30 si 50% dintre bolnavi. De asemenea, utilizarea plasmaferezei si/sau administrarea de imunoglobuline (1g/kgx2 zile) nu a produs rezultate satisfacatoare in reducerea rapida a titrului de anticorpi. Un studiu privind eficacitatea tratamentului cu imunoglobuline indica o rata de raspuns de 12% din cazurile studiate. In schimb, in cateva cazuri de hemofilie B cu inhibitori s-a obtinut o diminuare marcata a titrului de anticorpi prin "imunoabsorbtia" extracorporeala a sangelui cu proteina A-sefaroza.