 |
 | Hepatita B - aspecte epidemiologice, imunologice si profilac |  |
|
DrBlajutEma
Administrator
 
|
|
Hepatita B - aspecte epidemiologice, imunologice si profilactice la adult si copil
Dr. Crin Marcean, şef de lucrări , Catedra de Nursing general, UMF Bucureşti Articol preluat din publicatia Medicina Moderna Virusul uman al hepatitei B (HBV) este un “membru” al familiei Hepadnaviridae. Noul termen de “hepadnavirus” sugerează că este un virus ADN care infectează ficatul. HBV este prototipul unei familii de virusuri ADN (hepadnavirusuri) care cuprinde două feluri de virusuri : ale mamiferelor şi ale păsărilor. HBV se oferă prin: expunere perinatală, contact interuman strâns (sexual şi non – sexual), contact cu sânge şi articole de sânge, transplant de organe şi ţesuturi, alte căi. Vindecarea unei infecţii cu HBV depinde de funcţionalitatea interferonului gazdei şi de cea a sistemului său imun, în ansamblu. Forma cronică de hepatită B se dezvoltă dacă există disfuncţii ale acestor sisteme de apărare. HBV nu are efect citopatic direct, iar efectele infecţiei cronice sunt condiţionate de liza imunologică a hepatocitelor infectate. În timp ce hepatita B acută este o boală cu durată relativ scurtă, care - de regulă - nu are urmări severe, cronicizarea determină o afectare hepatică severă, care - în 20-30 % din cazuri - evoluează spre ciroză hepatică şi chiar spre carcinom hepatoceluar primar (PHC). Rezultate recente arată că heterogenitatea HBV exercită o influenţă importantă în evoluţia infecţiei cu HBV. Infecţia cu o populaţie omogenă de virus de tip sălbatic - care produce AgHBe - va avea mai frecvent evoluţie cronică decât infecţia cu un mutant AgHBe-negativ, având în vedere că AgHBe induce imunotoleranţa. Pe de altă parte, infecţia nou-născutului cu o populaţie HBV, în care proporţia de virioni AgHBe-defectivi este preponderentă duce la o hepatită acută autolimitantă, spre deosebire de adulţii, la care - în astfel de cazuri - pot apărea forme grave de hepatită acută. Cert este faptul că mecanismele - care în copilărie şi la adult declanşează cronicizarea – diferă de cele ale nou-născutului. La purtătorii cronici adulţi se admite fie o producţie insufiicientă de interferon, fie o reacţie nefiziologică la acesta. Este probabil că virusul poate să “deconecteze” capacitatea de reacţie a hepatocitelor la interferon, selectându-se mutantele virale capabile să prevină eliminarea prin sistemul imunitar. I. Aspecte epidemiologice. 1. Prezentare generală. Larga răspândire în lume a hepatitei B are consecințe socio-economice negative importante, din pricina complicaţiilor din perioada cronicizării. De asemenea, hepatita B se soldează - pe plan global - cu circa 1-2 milioane de decese pe an. În timp ce evoluția şi introducerea cu succes a vaccinurilor împotriva virusului hepatitei B (HBV) va duce la scăderea incidenţei infecţiilor, multitudinea terapiilor conservatoare la pacienţii cu infecţii cronice manifeste s-a dovedit din păcate insuficientă. Cantităţile crescânde de interferon alfa (IFN-alfa) au îmbunătăţit simţitor situaţia, cel puţin în infecţiile cronice dobândite în copilărie sau la vârsta adultă. Un remediu de 3-6 luni, în dozaj mediu, acţionează la 40-50% din pacienţi printr-o eliminare a virusului, o ameliorare a stării ficatului şi o infecţiozitate mai scăzută. Virusul uman al hepatitei B este un penis al familiei Hepadnaviridae. Caracterizarea moleculară iniţială a virusului a indicat că acesta nu se încadrează în nici una dintre familiile cunoscute de virusuri. Noul termen de “hepadnavirus” sugerează că este un virus ADN care infectează ficatul. HBV este prototipul unei familii de virusuri ADN (hepadnavirusuri) care cuprinde două moduri de virusuri: ale mamiferelor şi ale păsărilor. Virusurile mamiferelor infectează omul, alte primate, marmota de pădure şi veveriţa. Virusurile aviare infectează raţa şi bâtlanul cenuşiu. Cunoaşterea HBV a progresat şi în raport cu studiului acestor virusuri analoage, care determină la animale afecţiuni similare hepatitei umane. Hepadnavirusurile care infectează marmota, veveriţa, raţa de Pekin şi bâtlanul au caractere virionale asemănătoare cu HBV uman. Genomul lor este circular, parţial monocatenar şi aproape la toate se constată o organizare genetică identică. Hepadnavirusurile au un mecanism extrem autentic de multiplicare. Cea mai mare parte a virusurilor ADN îşi reproduce direct genomul, cu susținerea enzimelor (polimeraze), care utilizează lanţurile de acid dezoxiribonucleic (ADN) ca model pentru asamblarea de noi lanţuri complementare lanţului de origine. Hepadnavirusurile, în schimb, utilizează o metodă indirectă, în care intervine un lanţ de acid ribonucleic (ARN) intermediar. Mecanismul a fost descris pentru întâia dată de Jesse Summers şi William Mason, de la Centrul de Cancerologie “Fox Chase” din Philadelphia, care au studiat virusul ce infectează raţa Pekin (DHBV; Duck Hepatitis B Virus). Conform comunicărilor OMS, pe plan mondial se află 2 miliarde de persoane infectate cu HBV. Dintre acestea, peste 300 milioane sunt purtători cronici de virus. La 25% dintre aceşti purtători există riscul unei îmbolnăviri severe cu posibil deces prin ciroza hepatică sau carcinom hepatocelular primar (PHC). Trei sferturi din locuitorii lumii trăiesc în zone cu grad înalt de endemicitate. Între prevalenţa HBV şi incidenţa carcinomului hepatocelular primar există o corelaţie semnificativă. HBV este răspunzator de până la 80% din cazurile de PHC în lume şi constituie una din cele 3 cauze generale ale decesului prin cancer în Asia, statele din Pacific şi Africa. 2. Căi de teransmitere. Grupe de risc. HBV se transmite prin: expunere perinatală, atingere interuman strâns (sexual şi non-sexual), contact cu sânge şi produse de sânge, transplant de organe şi ţesuturi, alte căi. Având în vedere aceste multiple posibilităţi de transmitere a infecţiei HBV, la care se completează infecţiile dobândite pe căi încă neindentificate, este evident faptul că riscul de infectare există, în principiu, în cazul oricărui individ neimunizat. Cu toate acestea, riscul este cu mult mai mare în cazul indivizilor aparţinând grupelor cu risc crescut, care pot fi delimitate conform căilor de transmitere mai sus amintite (vezi tabelul). Ordinea importanţei grupelor de risc variază de la o zonă la alta, datorită diferenţelor existente între diverse regiuni ale lumii, în privinţa nivelului socio-economic şi, implicit, al celui educaţional. Desigur că măsurile de profilaxie a infecţiei HBV se vor adresa cu prioritate acestor grupe de risc, însă aceste noţiuni nu trebuie absolutizate. Astfel, în ciuda eficienţei vaccinului anti-HBV, s-a constatat că incidenţa infecţiei HBV a crescut. Din cauza dificultăţii vaccinării anumitor grupe de risc şi, de asemenea, datorită absenţei oricăror factori de risc cunoscuţi sau identificaţi la aproximativ 30% din pacienţi, se propune vaccinarea universală. Vaccinarea copiilor din zonele cu prevalenţă ridicată a HBV s-a dovedit eficientă, atât în privinţa reducerii ratei infecţiilor cât şi a portajului cronic, dar evaluarea raportului cost/beneficiu în cazul vaccinării universale în SUA şi Europa de Vest (zone cu risc scăzut) diferă mult faţă de zonele endemice. Tabelul 1 [url=http://www.99poze.ro/p/87da565b4d11cbd3072ae23c81d7c23d.jpg]  [/url]
O categorie complementară de pacienţi cu risc crescut de infecţie HBV sunt receptorii transplantului hepatic. Gradul ridicat de infectare a grefonului a determinat o atitudine extrem de rezervată faţă de aceşti pacienţi. Dacă organul ţintă al HBV este ficatul, totuşi, virusul a fost decelat la om în mai multe localizări extrahepatice: limfocite, măduvă osoasă, pancreas, rinichi, tiroidă, suprarenală etc. 3. Evoluţia naturală a infecţiei. Vindecare sau cronicizare. Adulţii care se infectează cu HBV pot dezvolta o boală acută cu evoluţie variabilă (de la forma asimptomatică până la cea clinic manifestă). Majoritatea pacienţilor se vindecă spontan, devenind complet sănătoşi în decurs de aproximativ 6 luni. La un număr mai mic de cazuri hepatita B poate evolua fatal printr-o formă fulminantă. La adulţi hepatita B se cronicizează în 10 % din cazuri. In schimb, la copiii de absolut orice vârstă şi la nou-născuţii infectaţi cronicizarea este cu mult mai frecventă (90%). La majoritatea pacienţilor maladia cronică evoluează un timp prelungit fără manifestări severe, astfel că hepatita cronică este adesea diagnosticată întâmplător, prin examinari de rutină. Tabloul clinic şi evoluţia într-o hepatită B cronică diferă foarte mult de la caz la caz. Unii pacienţi rămân asimptomatici, prezentând o funcţie hepatică normală, lipsit de semne de replicare virală. Aceşti pacienţi sunt denumiţi “purtători asimptomatici”. În alte cazuri, simptomatologia este pronunţată şi progresivă, fiind însoţită de semne de replicare virală activă persistentă, cu evoluţie spre ciroză hepatică. Alteori, hepatita cronică poate avea o evoluţie remitentă, ondulantă, episoadele de replicare virală activă alternând cu faze de inactivitate. II. Aspecte imunologice. Vindecarea unei infecţii HBV depinde de funcţionalitatea interferonului gazdei şi de cea a sistemului său imun, în ansamblu. O hepatită B cronică se dezvoltă în cazul disfuncţiilor acestor sisteme de apărare. HBV nu are consecință citopatic direct, iar efectele infecţiei cronice sunt condiţionate de liza imunologică a hepatocitelor infectate. Eliminarea HBV se produce, în general, prin limfocitele T citotoxice şi prin celulele “natural killer” (NK), care sunt atrase în ficat şi distrug hepatocitele infectate. Producţia şi funcţionarea limfocitelor T citotoxice sunt sub influenţa limfocitelor T “helper” (TH) şi “suppressor” (Ts), respectiv, a raportului dintre acestea. Limfocitele T citotoxice şi celulele NK recunosc şi distrug hepatocitele, care exprimă antigene HBV şi proteine MHC, clasa I (Major Histocompatibillity Complex) pe suprafata celulară. Prezenţa proteinelor MHC, clasa I este un argument în favoarea ideii că hepatocitele infectate pot fi într-adevăr recunoscute. În mod normal aceste proteine sunt prezente pe suprafaţa hepatocitară, în cantitate teribil de redusă. Interferonii duc la accentuarea expresiei proteinelor MHC, clasa I, pe suprafaţa hepatocitelor infectate. Se admite că interferonul distracție un rol important în eliminarea eficace a HBV din ficat, optimizând recunoaşterea şi liza hepatocitelor infectate prin limfocite. Antigenele Hbe (AgHBe) şi AgHBc par a fi ţinte importante pentru aceste componente celulare ale sistemului imunitar al gazdei. Indiferent ce tulburare în sistemul interferonului cauzează o expresie insuficientă a proteinelor MHC, clasa I, şi - prin aceasta - o evoluţie neadecvată a reacţiei imune. În continuare, interferonul activează o serie de enzime (sistemul oligoadenilat-sintetaza/endonucleaza), care - prin scindarea ADN viral - duce la blocarea sintezei proteinelor virale. Infecţia acută. Viremia HBV este ilustrată de prezenţa ADN-HBV în ser şi este decelabilă începând din săptămâna a 6-a de la contactul infectant. Concomitent, apar AgHBs, AgHBe şi AcHBc în ser. Apariţia acestor markeri caracterizează faza de incubaţie care precede hepatita B acută. Această fază durează, de regulă, 60-120 zile. Înainte de a ajunge la o hepatită, sistemul imunitar trebuie să recunoască celulele infectate şi să declanşeze reacţia imună mediată celular. Până atunci, infecţia HBV poate rămâne asimptomatică un timp nedeterminat, pacienţii neprezentând modificări histologice hepatice semnificative, în ciuda prezenţei AgHBs, AgHBe şi ADN-HBV în ser. Astfel, apariţia unei hepatite acute la pacienţi cu sistem imunitar deprimat poate fi “amânată” chiar ani de zile. Acelaşi lucru este valabil pentru pacienţii, la care - printr-o expresie exacerbată a proteinelor virale (AgHBe) - se ajunge la imunotoleranţă. Astfel poate fi “amânată” faza de “imunoeliminare”, care este responsabilă atât de eliminarea virusului, cât şi de lezarea hepatică. Tabloul clinic tradițional al hepatitei B prezintă totuşi o fază prodromală cu situație de rău şi inapetenţă. Tipice pentru această fază sunt urinile hipercrome (determinate de prezenţa urobilinogenului în urină) şi, în final, apariţia icterului. De obicei, apariţia icterului este însoţită de ameliorarea simptomelor subiective. În această fază, o evoluţie fulminantă - cu insuficienţă hepatică acută şi deces - este o complicaţie rară, dar de temut. In ceste cazuti letalitatea se ridică la aproape 50% . Primii anticorpi serici care apar în infecţia HBV acută sunt anticorpii HBc (AcHBc), iniţial IgM, apoi IgG. Aceşti anticorpi sunt decelabili atât în timpul fazei acute cât şi al fazei cronice. Titrurile ridicate de AcHBc în absenţa AgHBs, AcHBe sau AcHBs, denotă de regulă, o persistenţă a replicării HBV în ficat şi prezenţa particulelor HBV infecţioase în ser. După AcHBc apar AcHBe. Datele existente pledează pentru ideea că dispariţia AgHBe şi seroconversia la AcHBe denotă o reducere a replicării virale în ficat şi vindecarea inflamaţiei hepatice. În timpul fazei de seroconversie valorile aminotransferazelor serice cresc, ca urmare a lizei hepatocitelor infectate. Pacientul are simptome subiective şi poate prezenta o reapariţie a icterului. Anticorpii protectori AcHBs sunt ultimii care apar în ser, denotând - de regulă - vindecarea infecţiei şi conferind o imunitate durabilă faţă de HBV. Infecţia cronică. În timp ce hepatita B acută este o boală cu durată relativ scurtă care – obişnuit - nu are urmări severe, cronicizarea determină o afectare hepatică severă care, în 20-30 % din cazuri, evoluează spre ciroză hepatică şi chiar spre PHC. Până la 10% dintre adulţii şi peste 90% dintre nou-născuţii infectaţi, devin purtători cronici de HBV. Mecanismul care duce la cronicizarea unei infecţii HBV nu este încă pe deplin elucidat. Între alţi factori, vârsta în momentul infecţiei, dispoziția sistemului imunitar şi heterogenitatea virusului prezintă importanţă. Unii autori discută implicarea interleukinei-6 în cronicizarea hepatopatiilor şi, de asemenea, alţi factori legaţi de starea organismului gazdă (de exemplu, nivelul sideremiei). Riscul unei infecţii cronice este mai mare dacă infecţia are loc sub vârsta de 3 ani. Alte categorii de pacienţi cu risc crescut de cronicizare sunt cei imunosupresaţi (terapie imunosupresivă, afecţiuni maligne, hemodializaţi etc). Până la 90% din nou-născuţii din mame AgHBe-pozitive vor fi infectaţi, iar - dintre aceştia - 98% vor dezvolta o infecţie cronică HBV. Până în prezent, nu s-a putut explica de ce aceşti copii nu reuşesc să elimine virusul. Probabil că există o legătură cu sistemul imunitar, care este imatur la naştere. Mai rar, s-a putut demonstra o infecţie HBV transplacentară. AgHBe provenit de la mamă, străbătând placenta, induce probabil o imunotoleranţă astfel încât limfocitele T nu sunt activate prin AgHBc prezent pe suprafaţa hepatocitelor. Anticorpii AcHBe materni pot, de asemenea, suprima sistemul imunitar la nou-născuţi şi - astfel - limfocitele T citotoxice sunt împiedicate să identifice celulele infectate. Rezultate recente arată că heterogenitatea HBV exercită o influenţă importantă în evoluţia infecţiei HBV. Infecţia cu o populaţie omogenă de virus de tip sălbatic, care produce AgHBe, va avea mai degrabă o evoluţie cronică decât infecţia cu un mutant AgHBe-negativ, conținând în vedere că AgHBe induce imunotoleranţa. Pe de altă parte, infecţia nou-născutului cu o populaţie HBV în care proporţia de virioni AgHBe-defectivi este preponderentă, duce la o hepatită acută autolimitantă spre deosebire de adulţi, la care - în astfel de cazuri - pot apărea forme grave de hepatită acută. Cert este faptul că mecanismele care în copilărie şi la adult declanşează cronicizarea diferă de cele ale nou-născutului. La purtătorii cronici adulţi se admite fie o producţie insuficientă de interferon, fie o reacţie nefiziologică la acesta. Virusul poate – probabil - să “deconecteze” selectiv valoarea de reacţie a hepatocitelor la interferon şi să selecteze mutantele virale capabile să prevină eliminarea prin sistemul imunitar. Fazele infecţiei cronice. Incapacitatea de a elimina AgHBs în decurs de 6 luni marchează “statutul” de purtător cronic AgHBs. Au fost demonstrate 3 faze clinico-fiziopatologice ale îmbolnăvirii cronice. Ele se deosebesc între ele în privinţa replicării virale şi a evoluţiei clinico-imunologice. Fazele importante în ciclul HBV sunt replicarea, faza non-replicativă şi, de asemenea, seroconversia ca reacţie imună. a. Replicarea virală asociată cu dezvoltarea imunotoleranţei. (replicare + imunotoleranţă + absenţa necrozei hepatice). Această fază este marcată de titrurile ridicate ale AgHBs, AcHBc, AND-HBV şi AgHBe. Valorile GPT serice sunt normale, ceea ce denotă absenţa inflamaţiei necrozante hepatice. Acestă fază poate să dureze între câteva săptămâni şi 10 ani (sau mai mulţi), până la pierderea imunotoleranţei. Asupra mecanismelor care conduc la pierderea imunotoleranţei la purtătorii cronici HBV se cunosc puţine aspecte. O ipoteză recentă arată că expresia mutantelor HBV precoce-defective, în timpul infecţiei cronice, duce – posibil - la o secreţie diminuată de AgHBe. AgHBe contribuie la menţinerea imunotoleranţei. Prin secreţia diminuată de AgHBe se declanşează - probabil - începutul fazei de eliminare prin sistemul imunitar. b. Replicarea virală asociată cu imunoeliminare (replicare + imunoeliminare + necroza hepatică). Această fază (descrisă şi ca fază de seroconversie) este caracterizată prin persistenţa AgHBs, ADN-HBV, AgHBe şi/sau AcHBe şi valori ridicate ale GPT în ser. În unele cazuri există o replicare virală constantă. La majoritatea pacienţilor, totuşi, viremia ridicată merge în paralel cu o creştere a titrurilor GPT şi IgM-anti HBc, care sunt patognomonice pentru afectarea hepatică HBV-indusă. Aceste variaţii de concentraţie reprezintă încercări ale sistemului imunitar de a elimina hepatocitele infectate. Dacă efectul se produce, atunci această fază este autolimitantă şi duce la evoluţia tipică a unei hepatite B acute autolimitate. Dacă imunoeliminarea este ineficientă, hepatita B poate persista mai mult de 6 luni şi devine cronică. Unii pacienţi pot deceda în urma hepatitei B cronice înainte de a reuşi imunoeliminarea şi cândva ca replicarea virală să înceteze. Înlăturarea tuturor hepatocitelor infectate duce deseori la o creştere abruptă a GPT. În final se ajunge la normalizarea valorilor GPT, cum ar fi şi la o scăderea AND-HBV şi IgM-HBc la valori sub limita decelabilă. O revenire la faza de replicare este posibilă, dar reactivarea este - de regulă - trecătoare şi numai rareori de durată. Reactivări persistente ale replicării virale apar mai frecvent la pacienţii infectaţi cu o populatie HBV predominant AgHBe-defectivă, care poate scapa imunoeliminării. În alte situaţii, există posibilitatea persistenţei unui rezervor activ de HBV replicativ, din care se pot dezvolta noi copii ale virusului de tip sălbatic. Astfel se pot explica episoadele deosebit de grave, cu reactivarea unei hepatite B. c. Faza nonreplicativă (infecţia latentă) (pacient imuno-competent + absenţa: replicării, inflamaţiei necrozante, fibrozei, cirozei active). Această fază silenţioasă este caracterizată prin prezenţa AgHBs, privat de semne histologice sau serologice de replicare activă a HBV sau de afectare hepatică. Pacienţii rămân AgHBs pozitivi pe perioade mai lungi de timp. Anual, 1-2 % din pacienţii cu o hepatopatie cronică pierd AgHBs cu seroconversia la AcHBs. Această fază corespunde unei infecţii latente. Rata pierderii AgHBs pare să depindă de durata infecţiei. În infecţii mai recente (sub 2 ani) există o mare probabilitate de a pierde AgHBs imediat ce se realizează seroconversia AcHBc. Cu cât infecţia este mai îndelungată cu atât mai mare va fi probabilitatea ca mai multe molecule de ADN-HBV să fie integrate în genomul gazdă. Prin aceasta, eliminarea AgHBs devine tot mai puţin probabilă.. Hepatocitele care conţin secvenţe de ADN-HBV integrate, nu exprimă proteine nucleocapsidale HBV şi scapă astfel de liza imunologică. Pacienţii cu infecţie latentă şi ciroză prezintă un risc ridicat de a dezvolta PHC. III. Unele aspecte profilactice. Studiile şi statisticile au arătat că cele mai eficiente metode pentru scăderea incidenţei şi răspândirii hepatitei virale B sunt: - eliminarea dintre donatorii de sânge a purtătorilor de AgHBs; - întrebuințarea seringilor de fără egal folosinţă; - curăţarea corectă de sânge a instrumentarului şi controlul eficienţei sterilizării; - vaccinarea selectivă a persoanelor cu risc (personalul medical); - vaccinarea generalizată, în campanii, a adolescenţilor; - profilaxia pasivă cu imunoglobuline anti-AgHBs la nou-născuţii din mame AgHBs pozitive. |
|||||||||||
|
_________________ DrBlajutEma@gmail.com
|
|||||||||||||
 |
 | Hepatita B - aspecte epidemiologice, imunologice si profilac | |
|
||
|
|
|