 |
 | Limfoamele maligne non-Hodgkin la copil |  |
|
DrBlajutEma
Administrator
 
|
|
Dr. Adriana Sarsan (medic specialist pediatrie – Clinica de Pediatrie, I.C. Fundeni), Prof. Dr. Constantin Arion (Seful Clinicii de Pediatrie, I.C. Fundeni)
Articol preluat din publicatia Medicina Moderna. Limfoamele reprezinta afectiuni maligne care intereseaza celulele si organele sistemului imun. Transformarea maligna poate apare in oricare subpopulatie morfologica si functionala distincta de celule limfocitare ale sistemului imun si in oricare organ limfoid central sau periferic, ceea ce conduce la heterogenitatea morfologica, imunologica si clinica a limfoamelor maligne, ca si frecventa crescuta a bolii diseminate. Limfoamele maligne sunt impartite in 2 tipuri: limfoame Hodgkin si limfoame non-Hodgkin. Limfoamele maligne non-Hodgkin reprezinta proliferari clonale ale celulelor sistemului imunitar. EPIDEMIOLOGIE: limfoamele (Hodgkin si non-Hodgkin) reprezinta al 3-lea grup, ca frecventa, dintre malignitatile copilului, dupa leucemii si tumorile SNC. Ele reprezinta aproape 10% din cancerele copilului De asemenea, frecventa LMNH variaza considerabil in diverse zone geografice. Astfel ele reprezinta cea mai intalnita tumora a copilului in Africa ecuatoriala, fiind legate de incidenta crescuta a limfomului Burkitt. ETIOPATOGENIE: cauza exacta a multor LMNH nu este cunoscuta. Totusi, oamenii de stiinta au descoperit faptul ca acest tip de cancer este asociat cu prezenta unor factori de risc legati de: Stilul de viata: expunerea excesiva la soare, dieta, obiceiuri daunatoare ca fumatul si consumul de alcool Genetici Rasa: LMNH sunt mai frecvente la copiii negri, cu un raport albi / negri de 1 / 4. Sindroame de imunodeficienta: congenitale, dobandite, induse iatrogen. Sindroame de imunodeficienta congenitale: Sindrom Wiskott-Aldrich, agamaglobulinemia cu transmisie ereditara recesiva legata de sex, sindromul ataxie-telangiectazie, common variable agamaglobulinemia, sindromul de imunodeficienta combinata severa, sindromul Chediak-Higashi, sindromul Bloom, sindroame limfoproliferative X-linkate (acestea sunt caracterizate printr-o reglare defectuoasa a limfoproliferarii ca raspuns la infectia cu virus Epstein-Barr. Expresia clinica este variabila, de la mononucleoza infectioasa fatala, la progresul limfoamelor liniei B. Celulele maligne din LMNH de la acesti copii demonstreaza acelasi rearanjament tipic al genelor care caracterizeaza limfoamele Burkitt). · Sindroame de imunodeficienta dobandite: Infectia cu VEB (virus Epstein-Barr): un rol extrem in limfoproliferarile ce apar la bolnavul imunodeficitar il are infectia cu VEB. Implicarea etiologica a VEB in aceste malignitati este sugerata de evidentele conform carora infectia cu VEB precede expansiunea clonala in limfoamele Burkitt si in limfoamele asociate SIDA. Infectia cu HIV: exista o incidenta crescuta a limfoproliferarilor maligne (in particular limfoamele tip B cu celule mici non-clivate si cu celule mari) la pacientii infectati cu HIV. Dezvoltarea LMNH agresive poate fi prima manifestare clinica a SIDA. De aceea, este indicat testul HIV la toti indivizii noi diagnosticati cu LMNH tip B, mai ales daca exista in anamneza istoric de remediu transfuzional sau de posibila expunere la infectia cu HIV fie a bolnavului, fie a parintilor acestuia. Sindroame de imunodeficienta induse iatrogen: sunt determinate de administrarea unor tratamente ce conduc la scaderea sistemului imun, reprezentand un factor de risc semnificativ pentru aparitia LMNH: medicamentele imunosupresoare administrate in cazul transplantelor de organe (rinichi, inima, ficat), radioterapie si / sau chimioterapie pentru alte modele de cancere. 3. Factorii de mediu STUDII CITOGENETICE: anumite translocatii cromozomiale sunt intalnite in diferite tipuri de LMNH. Astea pot avea implicatii etiologice. In limfomul Burkitt, oncogena c-myc de pe cromozomul 8q24 este juxtapusa cu o gena a unui lant imunoglobulinic de pe cromozomii 2, 14 sau 22. Translocatiile genelor receptorilor celulei T de pe cromozomii 7 si 14 apar in limfomul limfoblastic cu celule T precursoare. LMNH anaplastic cu celule mari Ki-1 pozitiv se asociaza cu rearanjarea si fuzionarea genei NPM de pe cromozomul 5 cu gena ALK de pe cromozomul 2, ceea ce conduce la formarea unei proteine chimerice ce determina fosforilarea anormala a substraturilor implicate in cresterea si proliferarea celulara. Celulele maligne din limfoamele B exprima numai unul din lanturile usoare ale imunoglobulinelor – k sau λ - si studiul rearanjarii genelor pentru imunoglobuline in LMNH cu celule B si a genelor pentru TCR in LMNH cu celule T, arata configuratii specifice ale genelor in toate celulele maligne. Demonstrarea anomaliilor citogenetice in limfoamele liniilor celulare B si T sugereaza faptul ca unele din aceste translocatii par a reprezenta erori in procesul normal de rearanjare a genelor pentru imunoglobuline (LMNH cu celule B), ca si a genelor pentru lanturile α, β si δ ale TCR (LMNH cu celule T). Ca o consecinta a acestor rearanjamente in LMNH cu celule B, protooncogena c-myc este pusa sub influenta reglatoare a genelor constitutive exprimate pentru imunoglobuline; rezultatul este transcriptia constitutiva a genelor c-myc si mentinerea celulei in ciclul proliferativ, iesirea celulelor din ciclul celular fiind impiedicata de nivelurile inadecvat de mari ale produsului finit genei c-myc. HISTOPATOLOGIE: LMNH la copil apartin unuia din urmatoarele tipuri histopatologice: Limfom limfoblastic Limfom cu celule mici non-clivate Limfom cu celule mari Limfom cu celule mari anaplazice – este mai rar, si este abordat la fel ca limfomul cu celule mari. Desi toate tipurile sunt difuze si cu grad inalt de malignitate, este foarte important de a le deosebi deoarece tratamentul lor este diferit. Aceasta clasificare histopatologica (citologica) are la baza identificarea presupusei celule de origine a neoplasmului in efortul de a prezice comportamentul biologic al tumorii si a aplica formula terapeutica adecvata. Identificarea celulei de origine a neoplasmului se realizeaza prin compararea caracteristicilor acesteia cu aspectele citologice ale celulelor limfoide naturale aflate in variate stadii de maturatie. IMUNOFENOTIPUL Utilizarea tehnicilor de imunodiagnostic a LMNH a permis identificarea mai precisa a lineajului (= celule de origine a limfomului). Studiul limfoamelor pediatrice întrebuințând un panel de anticorpi monoclonali cunoscuti a interactiona cu anumite structuri ale limfocitelor normale, a demonstrat ca limfoamele la copil exprima mai degraba imunofenotipuri ce corespund precursorilor limfocitelor B sau T, decat ale limfocitelor mature competente. Transformarea maligna se poate cauzează fie la nivelul celulelor T sau B, fie in diferitele stadii de diferentiere (maturatie) a acestor lineaje. Din punct de vedere statistic, studiile imunofenotipice evidentiaza faptul ca LMNH la copil deriva din urmatoarele linii celulare: - 40-50% din cazuri lineaj T - 40-50% din cazuri lineaj B exprimand Ig de suprafata Imunofenotipul celulei maligne nu poate fi intotdeauna precizat doar pe baza aspectului histologic. Au fost identificate corelatii stranse intre subgrupele histopatologice , subtipurile imunologice si comportamentul biologic in LMNH. De-a lungul timpului au fost folosite mai numeroase sisteme de clasificare pentru a descrie diferitele feluri de LMNH: Rappaport, Kiel, National Cancer Institute’s Working Formulation (IWF). Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms (REAL): clasificarea a fost introdusa in anul 1994 si descrie limfoamele ca entitati, coroborand datele morfologice, imunologice si genetice. World Health Organization (WHO): reprezinta cel mai recent sistem de clasificare, fiind recunoscut ca standard international din 2001 (Tabel 1). Sunt utilizate cele mai noi date privind mecanismele de aparitie si crestere ale celulelor tumorale, precum si caracteristicile genetice. Clasificarea REAL / WHO a neoplasmelor limfoide (Tabel 1) I. Neoplasme cu celule B 1. Neoplasme cu celule precursoare B - limfom / leucemie limfoblastica acuta cu celule precursoare B 2. Neoplasme cu celule B mature (periferice) - leucemie limfatica cronica / limfom cu limfocite mici - leucemie prolimfocitara - limfom limfoplasmocitic - limfom splenic de zona marginala - leucemie cu celule paroase - mielom / plasmocitom - limfom de zona marginala (ganglionar si extranodal) - limfom de centru folicular - limfom cu celule de manta - limfom cu celula mare B - limfom Burkitt II. Neoplasme cu celule T si NK 1. Neoplasme cu celule precursoare T - limfom / leucemie limfoblastica acuta cu celule precursoare T 2. Neoplasme cu celule T mature (periferice) / NK - leucemie prolimfocitara - leucemie cu limfocite granulare - leucemie agresiva cu celule NK - limfom / leucemie cu celule T ale adultului (HTLV1+) - limfom cu celule T / NK extranodal - limfom de tip intestinal - limfom hepatosplenic cu celula T γδ - limfom tip paniculita subcutanata cu celule T - mycosis fungoides / sindrom Sezary - limfom cu celule mari anaplazic, cu celula T / nula, tipul cutanat primar - limfom cu celule T periferice, nespecific - limfom angioimunoblastic - limfom cu celula mare anaplazic, cu celula T / nula, forma sistemica primara DIAGNOSTICUL LMNH la copil LMNH reprezinta una din tumorile umane cu cel mai rapid ritm de crestere. Debutul manifestarilor clinice poate fi violent si, caracteristic , durata evolutiei este scurta. Cel mai adesea, LMNH la copii apare primar in sedii extraganglionare, implicand mediastinul (26% din cazuri), abdomenul (31% din cazuri), sau regiunea craniocervicala (29% din cazuri). Tumora se dezvolta deseori repede si disemineaza pe cale hematogena, astfel ca aproximativ 2/3 din copiii si adolescentii cu LMNH se prezinta la momentul diagnosticului cu afectare locala avansata sau metastaze. In general, evolutia rapida asigură clarificari asupra naturii maligne a afectiunii. Debutul este acut sau subacut, iar perioada pana la momentul diagnosticului este de cel mult 1 luna de zile. Simptomele de debut sunt nespecifice in functie de localizare (ce se poate realizează la orice nivel unde se afla tesut limfoid) si impun diagnosticul diferential cu alte boli ale copilului cu aceleasi manifestari. Tabloul clinic al LMNH la copil variaza in functie de localizarea si stadiul bolii, iar acestea la randul lor se coreleaza cu tipul histopatologic si imunofenotipul tumorii, dupa cum urmeaza: · Limfomul limfoblastic cu celula T se prezinta deseori ca tumora intratoracica (masa localizata in mediastinul anterior), cu debut in adolescenta si afectand preponderent sexul masculin. Tabloul clinic se exprima prin dispnee, durere toracica, disfagie, pleurezie, sau sindrom de vena cava superioara. Aproximativ 80% din pacienti prezinta la diagnostic adenopatii cervicale sau axilare. Daca exista compresie traheala marcata, trebuie evitata sedarea accentuata. Disemineaza prea rapidă la nivelul maduvei osoase, cu evolutie spre o faza leucemica, de nedistins de LAL-L1 cu celule T. Diseminarile meningiene, testiculare, osoase sau cutanate nu sunt neobisnuite. Poate apare si invadarea SNC. Pot fi afectate ficatul si splina, desi afectarea primara este rara. · Limfomul limfoblastic derivat din precursorii celulelor B (cu fenotip LAL tipul “comun”) are deseori localizare cutanata si este intalnit mai frecvent la copiii mici. Un numar mic de cazuri de limfoame non-T pot avea limfadenopatii periferice, afectare osoasa izolata sau cutanata, de obicei fara masa mediastinala. · Limfomul cu celule mici non-clivate se prezinta ca tumora abdominala in 80% din cazurile din SUA, manifestarile clinice cuprinzand durere sau distensie abdominala, semne de obstructie intestinala, modificarea “obiceiurilor” tranzitului intestinal, sangerari la acest nivel, sau, mai rar, perforatie intestinala. Diseminarea medulara este posibila (aspect caracteristic de LAL-L3). Alte localizari pot fi la nivelul SNC si ganglioni periferici. Afectarea maxilarului apare la mai putin de 20% din cazurile din SUA, comparativ cu cele 70% din cazurile de tineri din Africa Ecuatoriala. · Limfoamele cu celule mari pot avea localizari diferite: abdominale, mediastinale, extranodale (piele, os, tesut moale). Diseminarea la nivelul maduvei osoase este mai putin intalnita fata de celelalte subtipuri histologice de LMNH. Afectarea SNC este rara. Manifestarile clinice si modalitatile evolutive distincte sunt astfel putin predictibile. In afara simptomatologiei determinate de cresterea limfoamelor la un anumit nivel, pot apare, mai rar, manifestari sistemice ca febra nejustificata (>380C), transpiratiile profuze si scaderea ponderala (cu >10% din greutatea normala in ultimele 6 luni). DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL Diagnosticul diferential se face in functie de situatia clinica concreta, corelat cu localizarea tumorii primare, astfel: diagnosticul diferential al adenopatiilor, maselor mediastinale, abdominale, osoase, etc.: leucemie limfoblastica acuta, leucemie mieloida acuta, apendicita, infectii cu mycobacterii atipice, boala cat-scratch (boala ghearelor de pisica), boala Hodgkin, invaginatia intestinala, limfadenita, mononucleoza si infectia cu VEB, neuroblastomul, rabdomiosarcomul, sarcoidoza, toxoplasmoza, tuberculoza, tumora Wilms. DIAGNOSTICUL POZITIV Majoritatea simptomelor ce apar in LMNH nu sunt suficient de patognomonice incat sa indice diagnosticul pozitiv de cancer. Aceste manifestari pot fi intalnite atat in alte afectiuni non-canceroase (ca de exemplu infectiile), cat si in alte tipuri de malignitati. In momentul in care se suspicioneaza diagnosticul de LMNH la copil, trebuie facuta o evaluare completa si rapida. Diagnosticul pozitiv se stabileste coroborand datele clinice, rezultatele explorarilor hematologice, biochimice, imagistice si histopatologice (Tabel 2). Corelatii clinice si biologice in LMNH la copil (Tabel 2) [url=http://www.99poze.ro/p/38f79a40d3b316089a4e35acd294a1ac.jpg]  [/url]
STADIALIZAREA Cel mai folosit sistem de stadializare este Sistemul St’ Jude Children’ s Research Hospital, care ia in considerare localizarea extranodala si prezenta diseminarilor la nivelul maduvei osoase si SNC (Tabel 3). Tabel 3 [url=http://www.99poze.ro/p/5a9610f70f0d562c6048799f46eee442.jpg]  [/url]
1 Se face o distinctie intre limfomul gastrointestinal aparent localizat de boala abdominala extensiva. Stadiul III este rezervat tumorilor masive, cu extensie la ganglionii paraaortici si zonele retroperitoneale, cu arii de implant in mezenter sau peritoneu sau prin infiltrare directa a structurilor adiacente tumorii primare. Poate fi prezenta ascita maligna si tumora este complet rezecabila macroscopic. 2 Diagnosticul de limfom se stabileste in cazul prezentei unui numar de blasti in maduva osoasa sub 25%, restul aspiratului medular ca si examenul sangelui periferic fiind normale. Conform celor mai multe sisteme de stadializare, copiii cu LMNH sunt clasificati in 2 categorii: 1. stadiul de boala localizata (stadiile I si II St’ Jude): au un prognostic deosebit de bun cu terapia actuala; reprezinta 35-40% din LMNH. 2. stadiul de boala diseminata (stadiile III si IV St’Jude): au un prognostic rezervat chiar in conditiile unei terapii agresive; reprezinta 60-65% din LMNH. Exista, de asemenea, sistemul de stadializare NCI, dezvoltat din sistemul de stadializare al limfoamelor Burkitt. Sistemul de stadializare NCI pentru LMNH la copil (dupa A. Shad si I. Magrath, 1998): A – Tumora extraabdominala unica B – Tumori extraabdominale multiple C – Tumora intraabdominala D – Tumora intraabdominala cu afectare asociata a sediilor extraabdominale AR – identic stadiului C, dar cu peste 90% din tumora rezecata chirurgical Stadiile A, B si AR au prognostic favorabil Stadiile C si D au prognostic mai putin favorabil Pentru LMNH cu celule mari B si cu celule mici non-clivate, este important sistemul de clasificare FAB (French, American and British): · Grupul A: tumori in stadiile I si II St’Jude, perfect rezecabile chirurgical. Sunt LMNH cu risc favorabil, care necesita o chimioterapie mai putin intensa si de scurta durata. · Grupul B: cuprinde pacientii ce nu se incadreaza in grupul A sau C. Sunt tumori in stadiile I si II St’Jude incomplet excizate chirurgical, sau in stadiul III St’Jude. Apartin limfoamelor cu risc intermediar, care necesita o chimioterapie mai intensa. · Grupul C: tumori cu invadare SNC si /sau a maduvei osoase. Invadarea SNC comporta: absolut orice blast cu aspect tip L3, paralizie sau compresie de nervi cranieni, masa intracerebrala si/sau compresie parameningeala. Sunt limfoame cu risc inalt (“high risk”), care necesita cele mai puternice regimuri chimioterapice. Fiecare stadiu poate fi completat cu literele A, B sau E, in functie de prezenta sau nu a simptomelor sistemice (febra, transpiratii nocturne, scadere ponderala), dupa cum urmeaza: · Categoria A: absenta simptomelor sistemice · Categoria B: prezenta simptomelor sistemice · Categoria E: limfomul cu localizare nodala disemineaza direct intr-un organ sau afectarea unui solitar organ extralimfatic fara afectare nodala locala. FACTORII DE PROGNOSTIC Identificarea caracteristicilor limfoamelor este foarte importanta pentru urmarirea raspunsului terapeutic. Astfel, stadiul tumorii, nivelul LDH sunt cei mai importanti factori de prognostic pentru supravietuire. Stadiile de boala diseminata (III, IV St’Jude), nivelul LDH > 500 UI/L si varsta La pacientii diagnosticati cu limfom Burkitt, afectarea SNC la debut (diagnostic) se asociaza cu riscul cel mai mare de esec al terapiei. Copiii cu limfom cu celule mari au un prognostic nefavorabil daca prezinta invadarea maduvei osoase si apartin imunofenotipic lineajului T sau nedeterminat. Se pot insa asocia cu un prognostic favorabil atunci cand este pozitiva expresia CD 30, desi acest lucru este controversat. Indicele de Prognostic International (Tabel 4): [url=http://www.99poze.ro/p/3fe03bd5e6ebd6b09dc6dd7c79cf660c.jpg]  [/url]
Rata de supravietuire la 5 ani la pacientii cu 2 factori de risc trebuie luata in considerare o chimioterapie mai agresiva sau protocoale experimentale. TRATAMENTUL LMNH la copil Rata de vindecare a copiilor diagnosticati cu LMNH a crescut dramatic in ultimele 2 decade datorita dezvoltarii marcate a regimurilor chimioterapice si a evaluarii lor in trialuri clinice. Terapiile actuale utilizeaza multiple droguri chimioterapice in functie de stadiul si subtipul histologic al LMNH. Recunoasterea naturii sistemice a bolii si a potentialului de diseminare rapida sta la baza celor mai importante progrese terapeutice in LMNH la copil, prin adoptarea chimioterapiei sistemice. Chirurgia are un rol limitat in tratamentul LMNH la copil. Cu exceptia scopului diagnostic, aceasta este indicata doar in cazurile in care se poate efectua o rezectie completa a unei tumori localizata gastrointestinal de exemplu, in urma careia boala este incadrata intr-un stadiu mai putin avansat, si implicit va fi folosit un regim chimioterapic mai putin dur. Radioterapia de întâia intentie este rezervata in anumite cazuri de urgenta pentru afectarea acuta a SNC sau / si obstructia unor vase sanguine mari. Strategiile moderne de tratament au la baza urmatoarele elemente: 1.Desfasurarea rapida a studiilor diagnostice si pentru stadializare, in scopul inceperii cat mai rapide a tratamentului citostatic. 2. Tratamentul de urgenta al complicatiilor potential amenintatoare de viata, prezente deseori in momentul diagnosticului: sindromul de compresiune mediastinala, sindromul de liza tumorala, complicatiile neurologice, urgentele hematologice: 3. Alegerea terapiei definitive trebuie sa tina cont de caracterul histopatologic si imunofenotipic, cat si de gradul de extensie al bolii. CHIMIOTERAPIA FORMELE LOCALIZATE DE BOALA: prognosticul pentru copiii cu LMNH in stadiile I si II este excelent, indiferent de subtipul histologic. Rata de supravietuire la 5 ani este de 85-95%, ceea ce a permis reducerea morbiditatii legate de tratament. Atitudinea actuala in aceste cazuri este de a incerca reducerea intensitatii si duratei chimioterapiei, in scopul minimalizarii efectelor toxice imediate si tardive, ca de exemplu cardiomiopatia indusa de antracicline sau sterilitatea asociata cu folosirea ciclofosfamidei. STADIILE AVANSATE DE BOALA: prognosticul bolnavilor cu LMNH in stadiile III si IV (care reprezinta 60-65% din totalul cazurilor) s-a ameliorat considerabil prin folosirea unor protocoale de chimioterpaie sistemica agresiva. Cercetatorii din SUA au ales terapia in functie de subtipul histologic. Spre deosebire de ei, cercetatorii din Franta si Germania au orientat terapia in functie de caracterul imunofenotipic al tumorii. TRANSPLANTUL Se refera la transplantul de celule stem (recoltate fie din aspiratul medular, fie din sangele periferic). Este o modalitate terapeutica indicata in cazurile de LMNH refractare sau recurente. Protocolul consta dintr-o cura de citostatice dura asociata sau nu cu iradiere corporeala totala. Obiectivul acestui regim este de a distruge toate celulele de la nivelul maduvei osoase, atat cele canceroase, cat si cele normale. Degrabă se incearca repopularea maduvei osoase cu celule stem, sub forma unei perfuzii. Celulele stem provin fie de la copilul diagnosticat cu LMNH (recoltate in perioada de remisiune), fie de la un alt donator familial sau non-familial HLA compatibil. Celulele stem provin fie din maduva osoasa (prin aspirat medular din crestele iliace posterioare), fie din sangele periferic. Celulele stem periferice recoltate prin tehnici moderne determina o refacere hematopoetica mai rapida. Celulele stem din cordonul ombilical pot fi folosite in prezent pentru transplant. Sangele din cordonul ombilical si placenta este bogat in celule stem hematopoetice, dar este in cantitate mica. Este recoltat grabnic dupa nastere si inghetat Pe langa mieloablatie, protocolul chimioterapic vizeaza si realizarea imunosupresiei care va îngăduie grefarea. TERAPIILE DE VIITOR - Utilizarea antagonistilor citokinelor sau a genelor “sinucigase”, ca de pildă si perfuzia cu celule T reglatoare - Folosirea celulelor stem embrionare ca surse de celule stem hematopoetice. - ANTICORPII MONOCLONALI: au ca mecanisme de actiune inducerea citotoxicitatii mediata celular si umoral, iar ca urmări directe - inhiba proliferarea, induce apoptoza, sensibilizeaza celulele limfomului la efectele citostaticelor EVOLUTIE SI PROGNOSTIC Acestea trebuie evaluate atat pe termen scurt, cat si pe termen lung. Pe termen scurt, evolutia si prognosticul LMNH la copil sunt determinate de mai multi factori, si anume: tipul celular si imunofenotipul celulelor maligne, gradul de extensie al bolii, prezenta sau nu a complicatiilor initiale la debut (sindromul de compresiune mediastinala, sindromul de liza tumorala), raspunsul la chimioterapie, aparitia recaderilor, efectele toxice ale citostaticelor. Mortalitatea initiala, determinata de complicatiile majore prezente in momentul diagnosticului, precum si de prezenta sau nu a complicatiilor infectioase si / sau hemoragice in cursul tratamentului chimioterapic, este actual de 6 – 10%. Prevenirea aparitiei LMNH la copil si reducerea complicatiilor acute si tardive ale regimurilor terapeutice actuale reprezinta doua din obiectivele majore in viitor. |
|||||||||||
|
_________________ DrBlajutEma@gmail.com
|
|||||||||||||
 |
 | Limfoamele maligne non-Hodgkin la copil | |
|
||
|
|
|