pediatru.MyForum.ro :: O noua perspectiva in neonatologie: boala tromboembolica

Trimis: 16/06/2010 14:20

Autori: M. Moga*, Laura Bigiu

*Dr. Marius Moga, sef de lucrari, Catedra de Obstetrica-Ginecologie, Universitatea „Transilvania”, Spitalul de Obstetrica-Ginecologie, „Dr. I. A. Sbarcea”, Brasov.

Boala tromboembolica (BTE) este mai rar intalnita in perioada neonatala, ea fiind adeseori subdiagnosticata. In majoritatea cazurilor, cauza BTE este inserarea de cateter ombilical venos/arterial. La nou-nascut, exista un risc crescut de tromboza, determinat de valori scazute ale proteinei C, proteinei S, antitrombinei III. Sursa bolii tromboembolice este in egala masura arteriala si venoasa. Manifestarile clinice sunt fruste si nespecifice, de numeroase ori trecand neobservate. Diagnosticul este dificil, deoarece scintigrama ventilatie-perfuzie nu se poate efectua la nou-nascut, iar angiografia utilizata in diagnosticul tromboembolismului (TE) arterial la adult este destul de rar folosita in perioada neonatala, din cauza riscului de a induce un alt TE la locul cateterizarii, ceea ce duce la o subdiagnosticare a TE. Nu se cunosc strategii terapeutice eficace a BTE in perioada neonatala. Exista un deficit de vitamina K la nou-nascut, ceea ce determina un risc crescut de sangerare, astfel ca decizia terapeutica este dificila.

***

In perioada neonatala, boala tromboembolica (BTE) este mai rar intalnita; ea este in mare masura urmare a manevrelor invazive efectuate in aceasta perioada la prematurii si nou-nascutii la termen, care necesita remediu suportiv sau nutritie parenterala totala. Tinand cont ca, in tratatele de specialitate, BTE la nou-nascut nu este mentionata ca entitate separata, in prepararea acestei lucrari am incercat o sinteza a review-urilor Medline, pentru a identifica informatiile relevante legate de aceasta tema.

Incidenta tromboembolismului (TE) la nou-nascut este mult scazuta fata de adulti, dar cu o morbiditate semnificativa. Incidenta scazuta este datorata si faptului ca BTE este subdiagnosticat la aceasta categorie de varsta; metodele de diagnostic utilizate in TE adultilor nu pot fi extrapolate la nou-nascut.

La nou-nascut, exista un deficit de vitamina K, ceea ce determina un indice scazut plasmatic al factorilor coagularii vitamina K-dependenti, dar si a anticoagulantilor naturali, a caror sinteza este dependenta de vitamina K. Astfel ca, in perioada neonatala, exista risc atat de hemoragie, cat si de tromboza, dar balanta hemoragie/tromboza se inclina spre hemoragie.

Spre deosebire de adult, unde sursa BTE este cel mai frecvent venoasa (90% din cazuri), la nou-nascut sursa este venoasa si arteriala in egala masura. Acest lucru este determinat de faptul ca marea majoritate a cazurilor BTE apar in urma inserarii de cateter ombilical venos/arterial.

Factorii de risc pentru BTE sunt: inserare de cateter venos/ arterial ombilical, cateter arterial periferic, deficit de antitrombina III (AT III), de proteina C, de proteina S, de plasminogen, prezenta factorului V Leiden, a anticorpilor antifosfolipidici.

Conditiile asociate cu BTE la nou-nascut sunt: asfixia perinatala, socul, policitemia, MCC cianogene, mama diabetica, deshidratare, boli renale. Astea duc la hipervascozitate, hiperosmolaritate si hipercoagulabilitate. (3)

BOALA TROMBOEMBOLICA VENOASA

Incidenta tromboembolismului venos (TEV) la nou-nascuti este mult scazuta, fata de cea intalnita la adulti. Un studiu prospectiv international a estimat o incidenta de 0,24 la 10 000 nou-nascuti (20), un alt studiu prospectiv german a raportat o incidenta de 0,51 la 10 000 nou-nascuti (18), comparativ cu TEV la adulti, unde incidenta este de 2,5-5%.

BTE venoasa este determinata in proportie de 80% de linia venoasa centrala (20). Aceasta este plasata in vena ombilicala sau in sistemul venos central prin vena periferica. Cateterul ombilical este folosit in mod frecvent la nou-nascutii, care necesita tratament suportiv sau nutritie parenterala.

In timp ce studiile clinice estimeaza o incidenta de 13% a TEV la nou-nascutii cateterizati ombilical, la autopsie incidenta este mult mai mare situandu-se intre 20 si 65% (21).

Clinic, apar manifestari specifice, in functie de localizarea trombusului, astfel ca pot aparea: durere, marirea de volum a penisului afectat, insotit de tumefactie si caldura locala; sindrom de detresa respiratorie la nou-nascutii cu embolie pulmonara, dificil de diferentiat de detresa respiratorie aparuta in cadrul altor afectiuni pulmonare; manifestari de insuficienta cardiaca, sepsis persistent, suflu cardiac, in cazul trombozei atriului drept, mai frecvent intalnita iatrogen in cateterismul venos central (19).

Sechelele specifice pe termen lung ale cateterizarii venoase centrale sunt: hipertensiunea portala, splenomegalia, varice esofagiene cu risc crescut de sangerare (18).

Recurenta TEV la nou-nascut este de 5-13%, procent comparabil cu cel intalnit la adult, unde recurenta este de 4-10%, aceasta depinzand de tratamentul aplicat (16).

La nou-nascut, sistemul fibrinolitic este in mod fiziologic supresat, ceea ce determina un risc crescut de sindrom posttrombotic, caracterizat prin edeme si distrugerea viabilitatii tesutului subcutanat, din cauza incompetentei valvulare si trecerii sangelui din circulatia profunda in cea superficiala.

Tromboza venei renale (TVR) este cea mai comuna cauza de TE venos, in absenta cateterismului venos central si este responsabila de cca 10% din TE venoase la nou-nascut. Circa in 80% din cazuri, TVR apare in prima luna de viata, dar de obicei chiar in prima saptamana de viata (18). Unii nou-nascuti dezvolta TVR “in utero”. TVR apare bilateral in 24% din cazuri. Clinic, se poate decela palparea unei mase tumorale in flanc; paraclinic, pot sa apara: hematurie, proteinurie, trombocitopenie si rinichi nefunctional. La ecografie, in întâia saptamana, rinichiul afectat este marit de volum, cu ecogenitate saraca a piramidelor medulare; apoi, rinichiul scade in volum si devine heterogen, cu scaderea diferentierii corticomedulare sau atrofie.

Stroke-ul neonatal. Nou-nascutii sunt susceptibili, din cauza catorva factori, care pot initia tromboza: asfixia perinatala, stresul mecanic al nasterii, suntul intracardiac dreapta-stanga, valoarea hematocritului relativ mare, riscul de deshidratare in primele zile de viata. Stroke-ul neonatal continua sa fie subdiagnosticat, din cauza semnelor clinice nespecifice si dificultatii in efectuarea testelor imagistice necesare diagnosticului, inclusiv RMN.

BOALA TROMBOEMBOLICA ARTERIALA

Tromboembolismul arterial la nou-nascut este cu cateva exceptii o complicatie iatrogena, care apare secundar cateterismului arterial(10). Odata diagnosticat, necesita tratament urgent, din cauza riscului de a pierde organul sau membrul afectat. Strategia diagnostica si terapeutica difera de cea intalnita la adult; de ex., angiografia este rar folosita, din cauza riscului de a induce alt tromboembolism arterial la locul unde se introduce cateterul; embolectomia este contraindicata, din cauza unui risc crescut de reocluzie a vaselor mai mici.

BTE determinata de cateterismul arterial ombilical apare in 13-73% din cazuri in absenta heparinizarii cateterului si in 0-13% din cazuri cand se heparinizeaza cateterul (2). Incidenta depinde de metoda de diagnostic folosita; astfel, ultrasunetele, metoda neinvaziva, dar cu o sensibilitate mai redusa, raporteaza o incidenta de 14-35%, comparativ cu angiografia, care arata o incidenta de 64% (2).

Nu exista argumente convingatoare ca localizarea cateterului influenteaza incidenta BTE, dar se pare ca pozitia joasa a cateterului, intre L3-L5 determina mai multe complicatii si gradul de embolizare este mai mare, decat in pozitia inalta intre T6-T10 a cataterului (11).

Clinic, majoritatea nou-nascutilor sunt asimptomatici sau prezinta simptomatologie minora, iar o mica parte prezinta ischemie severa a membrelor sau disfunctie de organ.

Ocluzia arterei mezenterice poate determina enterocolita necrozanta. Ocluzia arterei renale poate determina insuficienta renala, cu sau fara hipertensiune.

BTE determina pierderea viabilitatii organului sau membrului afectat, cu potential letal.

Morbiditatea pe termen lung la supravietuitori se manifesta prin: hipertensiune, functie renala anormala, discrepanta intre masuratorile la nivelul membrelor, claudicatie, paraplegie (7).

BOLI PROTROMBOTICE CONGENITALE

Afectiunile protrombotice, care determina BTE la nou-nascut, includ: deficitul de antitrombina III, de proteina C, proteina S si plasminogen, prezenta factorului V Leiden, polimorfismul 20210A al protrombinei, prezenta anticorpilor antifosfolipidici. La nou-nascut, valorile antitrombinei III, proteinei C, proteinei S si ale plasminogenului sunt scazute, crescand astfel riscul de tromboza.

Deficitul homozigot apare, de obicei, in perioada neonatala, cu manifestari clinice severe, care necesita tratament urgent. In deficitul heterozigot, manifestarile clinice apar, de obicei, mai tarziu in copilarie sau in perioada de adult.

Nivelul plasmatic al proteinei C, la adult, este al 3-5 microg/ml (8). Valoarea medie normala se considera prin definitie 100%, cu un interval acceptat de 70-140% (6). La nou-nascut, valoarea proteinei C este cuprinsa intre 17% si 53%, cu o valoare medie de 35% din valoarea adultului (5); la varsta de 6 luni, ajunge la valorea de 50% din valoarea adultului, mentinandu-se la valori scazute, chiar si in copilarie.

Manifestarile clasice ale deficitului homozigot de proteina C constau in afectare cerebrala si/sau oftalmice, care pot sa apara inca din viata intrauterina. Afectarea oculara consta in hemoragie in corpul vitros sau la nivelul retinei, secundar trombozei, care duce la orbire partiala sau completa. Complicatiile neurologice pot consta in retard mental si afectare psihomotorie. O alta manifestare a deficitului homozigot de proteina C este purpura fulminans, care apare la cateva ore sau zile de la nastere, leziunile tegumentare sunt initial mici echimoze, care cresc radial, devin bule, apoi zone necrotice si gangrenoase (1). Leziunile apar mai ales la extremitati, dar pot apare si la nivelul abdomenului, scrotului si scalpului.

Prezenta unui nivel de sânge scazut de proteina C nu permite un diagnostic, in absenta manifestarilor clinice si istoriei familiale.

Tratamentul initial pentru purpura fulminans consta in plasma proaspata congelata 10-20 ml/kg la 12 ore sau concentrat de proteina C 20-60U/kg/zi, pana la rezolvarea leziunilor clinice (15).

Proteina S, ca si in cazul proteinei C, are la adult o valoare medie acceptata prin definitie de 100% cu interval acceptat 70-140% (14). La nou-nascut, valoarea este de 36% din valoarea adultului cu un interval acceptat de 12-36% (12). Manifestarile clinice si strategia terapeutica sunt asemanatoare cu cele descrise la deficitul de proteina C.

Factorul V Leiden este frecvent implicat in BTE la nou-nascut.

Este de 10 ori mai lent inactivat decat factorul V si persista mai mult timp in circulatie, determinand o crestere a formarii trombinei si o dispoziție de hipercoagulabilitate (13). Termenul de factor V Leiden se refera la substitutia glutamina cu arginina a nucleotidului 1691. Nu exista semne clinice specifice pentru trombofilia determinata de factorul V Leiden, diagnosticul trebuie suspectat la nou-nascutii proveniti din familii cu istoric de BTE. Important este diagnosticul genetic prenatal la acesti nou-nascuti (9).

TERAPIA ANTITROMBOTICA

Terapia antitrombotica este dificila in perioada neonatala, din cauza lipsei ghidurilor de tratament la aceasta categorie de varsta. Rezultatele studiilor clinice la adulti si copiii mai mari nu pot fi extrapolate la nou-nascut, deoarece raportul risc/beneficiu difera mult, in functie de varsta. Din cauza deficitului de vitamina K la nou-nascuti, exista un risc crescut de sangerare, astfel ca decizia terapeutica este dificila.

Tratamenul anticoagulant. Exista informatii limitate despre tratamentul cu heparina la nou-nascut; studiile existente arata un clearance al heparinei mai rapid, comparativ cu copiii mai mari, datorita unui volum de distributie mai mare (17). Nu se cunoaste nivelul terapeutic al APTT, informatiile existente arata necesitatea unui APTT crescut fata de cel optim la copiii mai mari. Doza optima se pare ca este 28 U/kg/ora, timp de maximum 10-14 zile, cu monitorizarea anti-factor Xa (0,3-0,7 U/ml)(4).

Exista mai multe studii despre tratamentul cu heparina cu greutate moleculara mica (LMWH). Clearance-ul LMWH este mai rapid la nou-nascut, comparativ cu copiii mai mari. Doza optima ramane necunoscuta. Cea mai utilizata, in perioada neonatala, este enoxaparina, administrata subcutanat in doza de 1,5 mg/kg/12ore, timp de maximum 3 luni, cu monitorizarea anti-factor Xa (0,5-1 U/ml) (16).

Tratamentul trombolitic. Agentul trombolitic converteste plasminogenul in plasmina, care - la randul ei - degradeaza fibrinogenul si fibrina in produsi de degradare ai fibrinogenului/fibrinei. La nastere, exista un deficit de plasminogen, ceea ce limiteaza eficacitatea agentului trombolitic.

Dintre agentii trombolitici, exista o experienta mai mare in ceea ce priveste activatorul tisular al plasminogenului recombinat (rtPA). Doza de atac este de 0,4-0,5 mg/kg in bolus, urmata de 0,1 mg/kg/ora. Efectul secundar major consta in hemoragia intracraniana, care apare intr-o proportie mai mare la prematuri (13,8%), comparativ cu nou-nascutii la termen (1,2%) (22).

***
In concluzie, pentru un diagnostic si o terapie cat mai eficienta a BTE la nou-nascut, ar necesită reconsiderata atitudinea fata de aceasta boala, in sensul investigarii minutioase a cazurilor cu suspiciune de tromboembolism si cel al elaborarii de strategii terapeutice optime in managementul BTE.